【背景】在我國,前列腺癌占所有男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第3位。前列腺癌發(fā)病隱匿,早期多無典型癥狀,當被發(fā)現(xiàn)時大多已是晚期。使前列腺癌的早期預防和診斷顯得尤為困難。前列腺癌的早期診斷主要是根據(jù)血清中PSA的含量,直腸指診也是一個主要的輔助手段。前列腺癌內(nèi)分泌治療效果顯著,但是經(jīng)過12-18月的雄激素剝奪治療后,多數(shù)病人會不可避免地轉變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔?Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC)。去勢抵抗性前列腺癌預后差,患者生活質量嚴重下降,給患者帶來了十分嚴重的后果。因此,明晰去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展機制,有可能為前列腺癌的臨床治療提供新的方法。雄激素受體在去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用。目前,CRPC治療的靶點均集中在AR調(diào)控上游,而從CRPC的發(fā)生機制來看,僅僅對AR通路上游的抑制,并不能阻止AR對下游基因的過度活化。因此,從AR信號通路下游著手,或可探尋增敏CRPC細胞的潛在治療靶點。QKI(quaking)是屬于STAR(signal transduction and activation of RNA)家族...

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.前列腺癌發(fā)病趨勢

第四軍醫(yī)大學博士學位論文素難治性前列腺癌（hormone-refractoryprostatecancer，HRPC）。CRPC的定義是：過初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）后疾病依然進展的前列腺癌。包括AIPC和RPC。臨床診斷CRPC應同時具備以下2個條件：（1....

圖2雄激素激活信號通路[14]

第四軍醫(yī)大學博士學位論文外在配體作用下再發(fā)生二聚化后結合到靶基因啟動子區(qū)的雄激素反應元件（androresponseelements,AREs）上。活化的二聚體能夠募集共調(diào)節(jié)因子蛋白，共激活蛋共抑制蛋白從而形成AR復合體。AR從而可以轉錄活化或者轉錄抑制靶基因（圖[14....

圖3全長AR和兩個最常見AR突變體[37]

第四軍醫(yī)大學博士學位論文AR3)和ARv567es(akaAR-V12)是臨床樣本中最為常見的兩個AR突變體[31-35]（圖3）。如果病人的AR-V7表達水平增高或者體內(nèi)可以檢測到ARv567es表達，那么其生存期將會比別的CRPC患者短。此外，如果CR....

圖4AR共調(diào)節(jié)因子復合體概圖

第四軍醫(yī)大學博士學位論文細胞系。非甾體來源的抗雄藥物羥基氟他胺轉染了CBPcDNA后其競爭能力明顯增加。CBP相似分子-p300能通過IF-6配體非依賴的方式來活化AR。去勢治療能引起AR共激活因子-Tip60表達增加，從而在體內(nèi)缺乏雄激素的情況下結合到PS....

本文編號：4034903