發(fā)布時(shí)間：2017-05-15 03:10

  本文關(guān)鍵詞：PPARγ抑制CKD血管鈣化的作用和機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：慢性腎臟病(CKD)在我國(guó)及全球的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),其中大部分患者最終將發(fā)展為終末期腎病(ESRD)并接受腎臟替代治療。與普通人群相比,CKD患者心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的發(fā)生率和死亡率顯著增加,而快速進(jìn)展的血管鈣化是此類患者CVD的重要特征和致死性心血管事件的病理基礎(chǔ),是CVD發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立影響因子。因此,如何阻遏CKD患者血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展具有極其重要的臨床意義。正常的鈣化僅發(fā)生于骨骼和牙齒,除此之外任何地方的鈣化均屬于異常鈣化。血管鈣化的主要特征就是鈣磷酸鹽在血管組織的病理性沉積。血管鈣化可發(fā)生于血管壁的內(nèi)膜和中膜,而CKD的血管鈣化常見(jiàn)于血管中膜。血管中膜是由平滑肌細(xì)胞構(gòu)成的一個(gè)結(jié)締組織框架,血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)向成骨細(xì)胞分化是中膜鈣化的主要原因。既往認(rèn)為CKD血管鈣化主要發(fā)生于ESRD及透析階段,但新進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)CKD血管鈣化最早可發(fā)生于CKD2期,而到CKD中、晚期,特別是尿毒癥患者嚴(yán)重的礦物質(zhì)代謝紊亂,高磷血癥,鈣、磷乘積異常則成為VSMCs向成骨細(xì)胞分化的特征性誘因。許多臨床研究亦證實(shí),高磷是CKD患者CVD和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在高磷環(huán)境中,VSMCs中鈉依賴的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pit表達(dá)上調(diào)并促進(jìn)細(xì)胞磷內(nèi)流增加,隨后激活成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子——核心結(jié)合因子α1(Runx2/Cbfa1)及其下游的成骨程序,最終導(dǎo)致VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化。雖然預(yù)防和治療高磷血癥是防治CKD血管鈣化的關(guān)鍵,但是,即使通過(guò)限制膳食中的磷和使用非鈣劑磷結(jié)合劑,CKD患者特別是透析患者仍然難以規(guī)避高磷血癥對(duì)血管鈣化和CVD的影響。所以,探討高磷環(huán)境中VSMCs向成骨細(xì)胞分化的機(jī)制和防治措施是抑制CKD血管鈣化的重要突破口。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的一種亞型,主要在脂肪組織表達(dá),可參與調(diào)控胰島素敏感性、調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成,是噻唑烷二酮類胰島素增敏藥物的作用靶點(diǎn)。新近研究表明,PPARγ與細(xì)胞鈣磷代謝及血管鈣化有著密切的關(guān)系,并對(duì)心血管系統(tǒng)有著重要的保護(hù)作用,且其保護(hù)作用不通過(guò)調(diào)節(jié)血糖而實(shí)現(xiàn)。有研究在自發(fā)性高血壓大鼠中發(fā)現(xiàn),其VSMCs的PPARγ表達(dá)下調(diào),同時(shí)VSMCs表型標(biāo)志物包括收縮蛋白、α-SMA和SM22α表達(dá)降低;而PPARγ激動(dòng)劑卻可以恢復(fù)VSMCs表性標(biāo)志物的表達(dá),抑制自發(fā)性高血壓大鼠動(dòng)脈重塑,這說(shuō)明PPARγ是維持VSMCs表型的重要轉(zhuǎn)錄因子。最近,Woldt等在低密度脂蛋白受體缺陷小鼠基礎(chǔ)上制備了PPARγ血管平滑肌細(xì)胞定點(diǎn)基因敲除小鼠,給予高脂飲食后發(fā)現(xiàn)該定點(diǎn)基因小鼠血管的粥樣斑塊中出現(xiàn)了軟骨樣細(xì)胞聚積,而對(duì)照組小鼠動(dòng)脈中幾乎看不到上述表現(xiàn)。上述這些研究提示PPARγ可以穩(wěn)定VSMCs表型,拮抗血管鈣化。但PPARγ是否在CKD血管鈣化中扮演重要角色,其參與血管鈣化的機(jī)制又是什么?目前國(guó)內(nèi)外并未見(jiàn)研究報(bào)道。因此,本研究以CKD患者鈣化血管、CKD模型小鼠、小鼠血管平滑肌細(xì)胞株(VSMCs)和Klotho基因敲除小鼠(kl/kl)為研究對(duì)象,明確PPARγ在CKD血管鈣化中的關(guān)鍵作用;闡明高磷是否通過(guò)抑制PPARγ誘導(dǎo)了VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化,并明確PPARγ拮抗高磷誘導(dǎo)血管鈣化的機(jī)制;最后觀察PPARγ激動(dòng)是否可以抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細(xì)胞分化和CKD血管鈣化。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:一、PPARγ在CKD患者鈣化血管中表達(dá)下調(diào)經(jīng)CKD患者同意并通過(guò)倫理審查后,選取12對(duì)行腎移植手術(shù)供腎和受腎患者的腎動(dòng)脈,以及37例非透析的原發(fā)性CKD5期行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)患者的撓動(dòng)脈用于鈣化和免疫組織化學(xué)染色。馮庫(kù)薩染色(Von Kossa)發(fā)現(xiàn),12例腎移植受腎患者腎動(dòng)脈均出現(xiàn)了明顯的中膜鈣化,鈣化比例為100%(12/12)而12例供腎者的腎動(dòng)脈均無(wú)鈣化發(fā)生。37例CKD5期患者只有14例出現(xiàn)了明顯的撓動(dòng)脈鈣化,鈣化比例為37.83%(14/37),這說(shuō)明CKD患者似乎更易出現(xiàn)大動(dòng)脈血管鈣化。然后我們選擇鈣化和無(wú)鈣化的撓動(dòng)脈繼續(xù)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,結(jié)果提示,與無(wú)鈣化血管相比,鈣化血管PPARγ、Klotho、平滑肌22α(SM22α)的表達(dá)顯著下調(diào),而成骨細(xì)胞標(biāo)志物骨形成蛋白2(BMP2)、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)的表達(dá)則明顯升高。臨床檢驗(yàn)結(jié)果分析表明,有橈動(dòng)脈血管鈣化的CKD5期患者血磷水平(2.16±0.52mmol/L)明顯高于無(wú)血管鈣化的CKD5期患者(1.60±0.54mmol/L)(P0.05),且甲狀旁腺素(PTH)水平(534.63±292.77pg/ml)也明顯高于無(wú)血管鈣化的患者(242.01±188.74pg/ml)(P0.01),但e GFR和血鈣水平并沒(méi)有顯著性差異。說(shuō)明高磷血癥、PTH水平,PPARγ表達(dá)下調(diào)均與CKD患者血管鈣化有著密切的關(guān)系。二、CKD小鼠喂食高磷飲食后主動(dòng)脈發(fā)生中膜鈣化,并且PPARγ表達(dá)明顯降低為了進(jìn)一步觀察PPARγ表達(dá)變化與CKD血管鈣化的關(guān)系,我們用DBA/2J雌性小鼠制作CKD(單腎切除+2/3腎毀損)小鼠模型,給予高磷飲食。并將小鼠分為以下4組進(jìn)行試驗(yàn):假手術(shù)+正常磷飲食組(non-CKD+NP)、假手術(shù)+高磷飲食組(non-CKD+HP)、手術(shù)+正常磷飲食組(CKD+NP)、手術(shù)+高磷飲食組(CKD+HP)。從造模成功后,小鼠給予相應(yīng)飲食飼養(yǎng)12周后取材,取小鼠血清測(cè)定尿素氮(BUN)、鈣、磷含量,取主動(dòng)脈進(jìn)行Von Kossa染色、免疫組化、免疫熒光染色及western blot檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD+HP組小鼠BUN和血磷均明顯增高,并出現(xiàn)主動(dòng)脈鈣化,免疫組化、免疫熒光和western blot結(jié)果發(fā)現(xiàn),與其他組比較,該組小鼠PPARγ、Klotho、SM22α表達(dá)顯著降低,Runx2、BMP2表達(dá)明顯增高,其他組間無(wú)顯著性差異。這進(jìn)一步提示PPARγ與CKD血管鈣化之間存在密切關(guān)聯(lián)。三、高磷可以誘導(dǎo)VSMCs PPARγ表達(dá)下調(diào)為了觀察高磷對(duì)PPARγ表達(dá)的影響,我們分別使用含有2.6mmol/L磷酸鹽的高磷培養(yǎng)基和磷含量正常的培養(yǎng)基孵育VSMCs 5天。茜素紅S(Alizarin Red S)染色發(fā)現(xiàn)高磷的確誘導(dǎo)了VSMCs鈣化,而western blot結(jié)果表明高磷明顯降低了PPARγ、Klotho、和平滑肌細(xì)胞標(biāo)志物SM22α的表達(dá),而Runx2、BMP2蛋白表達(dá)明顯增高。上述結(jié)果證實(shí),高磷誘導(dǎo)VSMCs向成骨細(xì)胞分化和血管鈣化的同時(shí),下調(diào)了PPARγ的表達(dá)。四、PPARγ激動(dòng)劑可以抑制高磷誘導(dǎo)VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化為了闡明PPARγ在高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化中的關(guān)鍵作用,我們利用PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮(Rosiglitazone,RGL)預(yù)孵育VSMCs 1h后,再觀察高磷對(duì)VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化的影響。實(shí)驗(yàn)分為4組:磷含量正常的對(duì)照組(NP組)、含2.6m M的高磷組(HP組)、羅格列酮組(RGL組)、高磷+羅格列酮組(HP+RGL組)。各組VSMCs細(xì)胞在高磷孵育5天后,Alizarin Red S染色觀察各組細(xì)胞鈣化情況,western blot檢測(cè)PPARγ、SM22α、Runx2、BMP2的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RGL預(yù)孵育可以顯著抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs鈣化,并且RGL預(yù)孵育可以明顯抑制高磷誘導(dǎo)的PPARγ、SM22α蛋白表達(dá)降低和Runx2、BMP2的表達(dá)增高。這說(shuō)明PPARγ激動(dòng)可以明顯抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化。五、Klotho基因沉默可以削弱PPARγ激動(dòng)劑對(duì)高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化的抑制作用雖然PPARγ激動(dòng)可以抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化,但其作用機(jī)制并不明確。研究表明Klotho是抑血管鈣化因子,其已被證實(shí)在血管平滑肌細(xì)胞有表達(dá),并通過(guò)下調(diào)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Pit-1),阻遏細(xì)胞磷內(nèi)流,從而抑制血管平滑肌細(xì)胞鈣化。為此,我們擬探討轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子PPARγ是否通過(guò)調(diào)控Klotho基因轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)了其抑制血管鈣化的作用。我們首先觀察了高磷預(yù)孵育對(duì)Klotho和Pit1表達(dá)的影響,再次明確高磷可以誘導(dǎo)VSMCs Klotho表達(dá)降低及Pit1表達(dá)升高。然后我們分4組進(jìn)行研究:NP組、HP組、RGL組、HP+RGL組,熒光定量PCR檢測(cè)Klotho m RNA表達(dá),western blot檢測(cè)Klotho和Pit1蛋白表達(dá)變化。結(jié)果表明,RGL預(yù)孵育可以明顯抑制高磷下調(diào)Klotho表達(dá)的作用,并降低高磷誘導(dǎo)的Pit1表達(dá)增高。在后續(xù)研究中,我們利用Klotho si RNA敲低VSMCs Klotho表達(dá)后再次觀察了PPARγ激動(dòng)劑對(duì)高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Klotho si RNA干擾后再給予RGL孵育,RGL對(duì)高磷誘導(dǎo)VSMCs鈣化和SM22α表達(dá)降低、Pit1、Runx2、BMP2表達(dá)增高的抑制作用則明顯削弱。這說(shuō)明PPARγ可能是通過(guò)調(diào)控其下游靶基因Klotho抑制了高磷誘導(dǎo)的VSMCs向成骨細(xì)胞分化和鈣化。六、PPAR激動(dòng)劑不能抑制高磷誘導(dǎo)的Klotho基因敲除(kl/kl)小鼠血管鈣化為進(jìn)一步證實(shí)PPARγ是否通過(guò)調(diào)控Klotho抑制了高磷誘導(dǎo)的血管鈣化,我們以kl/kl小鼠為研究對(duì)象,觀察當(dāng)Klotho基因缺失時(shí),PPARγ激動(dòng)是否還可以抑制高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。我們采取體外直接使用高磷培養(yǎng)基孵育小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜的方法,將實(shí)驗(yàn)分為以下6組進(jìn)行:(1)野生型小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜+正常磷濃度培養(yǎng)基組(WT+NP)、(2)野生型小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜+高磷培養(yǎng)基組(WT+HP)、(3)野生型小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜+正常磷濃度培養(yǎng)基+羅格列酮組(WT+HP+RGL)、(4)kl/kl小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜+正常磷濃度培養(yǎng)基組(kl/kl+NP)、(5)kl/kl小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜+高磷培養(yǎng)基組(kl/kl+HP)、(6)kl/kl小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜+高磷培養(yǎng)基+羅格列酮組(kl/kl+HP+RGL)。上述各組小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜孵育10天后,提取蛋白質(zhì)并用western blot檢測(cè)各組血管相關(guān)蛋白表達(dá)情況,結(jié)果表明,PPARγ激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)高磷誘導(dǎo)的野生型小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜SM22α表達(dá)降低、Runx2、BMP2表達(dá)增高,但在kl/kl小鼠主動(dòng)脈血管內(nèi)膜,PPARγ激動(dòng)劑的上述作用則消失。這進(jìn)一步明確PPARγ是通過(guò)調(diào)控Klotho抑制了高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。七、PPARγ激動(dòng)劑可以明顯改善CKD小鼠血管鈣化我們利用DBA/2J雌性小鼠制作的CKD小鼠模型為研究對(duì)象,在給予高磷飲食的同時(shí)飼喂PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮。實(shí)驗(yàn)分為以下4組:假手術(shù)+高磷飲食組(non-CKD+HP)、手術(shù)+高磷飲食組(CKD+HP)、手術(shù)+高磷飲食+10mg/kg/d羅格列酮組(CKD+HP+10mg/kg/d RGL)、手術(shù)+高磷飲食+20mg/kg/d羅格列酮組(CKD+HP+20mg/kg/d RGL)。造模完成后給予相應(yīng)飲食和RGL飼養(yǎng)12周后取材,取小鼠血清測(cè)定BUN、鈣、磷含量,取主動(dòng)脈進(jìn)行Von Kossa染色、免疫組化和免疫熒光染色及western blot檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮可以顯著抑制CKD小鼠的血管鈣化,同時(shí)免疫組化、免疫熒光和western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),羅格列酮喂飼可以上調(diào)CKD小鼠主動(dòng)脈PPARγ、Klotho、SM22α的表達(dá),抑制Runx2和BMP2的表達(dá)。這說(shuō)明PPARγ激動(dòng)劑可以明顯改善CKD血管鈣化。綜上所述,我們的研究發(fā)現(xiàn),在CKD時(shí),高磷可能通過(guò)下調(diào)PPARγ表達(dá),進(jìn)而抑制其介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致抑血管鈣化因子Klotho表達(dá)降低,引起磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pit表達(dá)增加,細(xì)胞磷攝入增多,隨之啟動(dòng)了成骨細(xì)胞分化程序,誘導(dǎo)VSMCs向成骨細(xì)胞分化和血管鈣化,這可能是CKD血管鈣化的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】：血管平滑肌細(xì)胞 高磷 鈣化 PPARγ Klotho
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R692
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-6
• 英文摘要6-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 前言17-20
• 第二章 PPARγ參與CKD血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展20-39
• 2.1 材料和方法20-29
• 2.2 結(jié)果29-36
• 2.3 討論36-38
• 2.4 小結(jié)38-39
• 第三章 PPARγ通過(guò)上調(diào)KLOTHO表達(dá)抑制高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化及血管鈣化39-60
• 3.1 材料和方法39-47
• 3.2 結(jié)果47-56
• 3.3 討論56-59
• 3.4 小結(jié)59-60
• 第四章 PPARγ激動(dòng)劑對(duì)CKD血管鈣化的抑制作用60-69
• 4.1 材料和方法60-63
• 4.2 結(jié)果63-66
• 4.3 討論66-68
• 4.4 小結(jié)68-69
• 全文結(jié)論69-70
• 參考文獻(xiàn)70-75
• 文獻(xiàn)綜述 慢性腎臟病血管鈣化機(jī)制的研究75-97
• 參考文獻(xiàn)85-97
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文97-98
• 致謝98

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3 韓晶;PPARγ在腦缺血再灌注損傷和過(guò)氧化氫損傷中的調(diào)控機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

4 張鷗;阿托伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者外周血中PPAR γ的作用研究及相關(guān)炎癥因子與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的建模分析[D];鄭州大學(xué);2016年

5 周毅;PPARγ介導(dǎo)的抗氧化機(jī)制在血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中作用和機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 滕志朋;PPARβ/δ在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中的作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

7 佟強(qiáng);PPARβ/δ激活在帕金森病中的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

8 王伶;高靜水壓刺激對(duì)血小板活化的影響及PPARγ的保護(hù)作用的研究[D];南昌大學(xué);2008年

9 孫晶;PPARγ1對(duì)系膜細(xì)胞外基質(zhì)生成的抑制作用及其機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

10 張巖;PPARα/γ信號(hào)通路在高脂性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究[D];蘇州大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 曹智麗;過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α（PPARα）在大鼠酒精性肝病發(fā)生過(guò)程中的變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 宋石;miR-27a通過(guò)靶向調(diào)控PPARγ對(duì)酒精誘導(dǎo)大鼠BMSC分化的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

3 鄒佳楠;PPAR-γ在IgA腎病發(fā)生中的作用及其機(jī)理研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 陶曉燕;PPAR δ激動(dòng)劑和siRNA對(duì)大鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞及成骨細(xì)胞分化和礦化的作用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 于飛;新型PPARγ激動(dòng)劑對(duì)人腎癌細(xì)胞增殖抑制及其機(jī)制的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

6 何修界;PPARγ激活對(duì)GDM小鼠胎盤脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍妆磉_(dá)水平的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 魏璇;PPARγ通過(guò)對(duì)RUVBL2表達(dá)調(diào)控影響脂聯(lián)素分泌的研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

8 游潔冰;PPARγ激動(dòng)劑、胰島素通過(guò)上調(diào)負(fù)性炎性因子TIPE2的表達(dá)抑制高糖、Aβ1-40引起的炎性反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡[D];山東大學(xué);2015年

9 劉常為;CTGF、COL-I、PPARγ在卵巢細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)及與多囊卵巢綜合征的關(guān)系[D];暨南大學(xué);2015年

10 曹小潔;TLR4通過(guò)PPARγ下調(diào)ABCG1表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)沉積[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：PPARγ抑制CKD血管鈣化的作用和機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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