急性腎損傷（Actue kidney injury）是一種臨床較為常見的疾病,伴隨著各種藥物在臨床上的廣泛運(yùn)用,AKI的發(fā)生頻率隨著時(shí)間逐年升高。在臨床中,順鉑是一種常常被運(yùn)用于治療不同惡性腫瘤的化療藥物,例如非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等。研究發(fā)現(xiàn)順鉑主要的代謝器官為腎臟,因此腎臟常常成為順鉑毒性沉積的靶器官,基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)順鉑在治療過程中使用的濃度不同,其可對腎臟造成不同程度的損傷,比如低濃度的順鉑可以誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡,高濃度的順鉑可以導(dǎo)致腎小管細(xì)胞的壞死。大量的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)順鉑導(dǎo)致的腎毒性常常是腫瘤化療過程中不可避免的嚴(yán)重不良反應(yīng),大約30%的化療患者會(huì)出現(xiàn)順鉑導(dǎo)致的AKI。目前的研究發(fā)現(xiàn)順鉑導(dǎo)致腎臟損傷主要作用靶點(diǎn)在腎小管上皮細(xì)胞,當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受損時(shí)可分泌多種炎癥因子,這又進(jìn)一步加重AKI的發(fā)展,順鉑導(dǎo)致急性腎損傷的致病機(jī)制主要是炎癥反應(yīng)、線粒體損傷和氧化應(yīng)激等。LIGHT是腫瘤壞死因子超家族成員之一,自從被發(fā)現(xiàn)以來,LIGHT作為一種重要的炎性細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn),LIGHT可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和線粒體凋亡參與多種疾病的病理發(fā)生,通過促進(jìn)或者降低炎癥因子分泌參與動(dòng)脈粥樣硬化、... 

【文章來源】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)重慶市

【文章頁數(shù)】：59 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

順鉑處理小鼠后，LIGHT在腎組織中的表達(dá)升高

陸軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文21（A）WB；（B-C）qRT-PCR圖2順鉑處理小鼠后，LIGHT的受體HVEM和LTβR在腎組織中的表達(dá)升高。順鉑處理LIGHT+/+小鼠72小時(shí)，取眼球血后，斷頸處死小鼠，收集腎臟組織，檢測HVEM和LTβR的表達(dá)。生理鹽水注射組小鼠作為正常對照。Tubulin和GAPDH分別為WB和QRT-PCR的上樣對照。saline組n=3；Cisplatin組n=5。**p<0.01and***p<0.001。此次實(shí)驗(yàn)結(jié)果為三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中的一次。2.2.2LIGHT基因缺陷加重順鉑導(dǎo)致的腎功能異常及腎小管損傷基于LIGHT被發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與疾病的發(fā)生發(fā)展，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)LIGHT-HVEM/LTβR信號(hào)通路可能參與了順鉑導(dǎo)致的急性腎損傷，而目前的研究表明20mg/kg順鉑可以導(dǎo)致腎小管缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、凋亡、壞死，因此我們引入了LIGHT基因缺陷小鼠，建立了順鉑急性腎損傷模型。在順鉑誘導(dǎo)AKI后72小時(shí)，眼球取血后，處死小鼠，取血清并檢測肌酐及尿素氮，收集腎組織，觀察了4組小鼠腎臟外觀形態(tài)，做HE染色并做定量評分。如圖3顯示：與生理鹽水組相比，在給予順鉑后LIGHT+/+小鼠腎組織形態(tài)輕微增大，整個(gè)腎臟稍微腫脹，缺血稍變白，而LIGHT-/-小鼠腎臟外觀變化更顯著，表現(xiàn)在：腎組織腫脹明顯，腎包膜緊張，腎皮髓質(zhì)分界明顯，腎皮質(zhì)缺血變白；如圖4所示：順鉑處理后，LIGHT+/+小鼠血清肌酐及尿素氮增加，而LIGHT-/-小鼠腎功能損傷較LIGHT+/+小鼠更顯著；如圖5所示：生理鹽水組：腎組織結(jié)構(gòu)清楚，未見蛋白管型、腎小管擴(kuò)張等；而在順鉑處理后，LIGHT-/-小鼠腎臟病理損傷較LIGHT+/+組加重，表現(xiàn)在：蛋白管型、炎癥細(xì)胞浸潤顯著增加，腎

陸軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文22小管擴(kuò)張、刷狀緣脫落更顯著等。如圖6所示：順鉑處理后，LIGHT-/-小鼠腎組織中腎損傷分子KIM-1mRNA表達(dá)較LIGHT+/+小鼠組增加更明顯。圖3四組小鼠腎組織外觀形態(tài)：LIGHT+/+及LIGHT-/-小鼠順鉑處理72小時(shí)后腎臟組織外觀，可見LIGHT-/-小鼠腎組織缺血更明顯，腎體積增大，差異顯著。A:血清肌酐（SerumCreatnine）；B:尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）圖4順鉑所致小鼠腎功能改變。順鉑處理LIGHT+/+及LIGHT-/-小鼠72小時(shí)后，處死小鼠，收集血清。腎血清肌酐（A）、尿素氮（B）的變化情況。（saline組n=3；Cisplatin組：LIGHT+/+n=6，LIGHT-/-n=7）。*p<0.05and***p<0.001。本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來源于三批獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。


本文編號(hào)：3333308