目的前列腺癌是歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)最常見的男性惡性腫瘤之一，其死亡率已居各種癌癥的第二位。前列腺癌的發(fā)生是多種調(diào)控因子共同作用的結(jié)果，然而前列腺癌的發(fā)生機制至今尚未明確。那么如何尋找治療前列腺癌的有效靶點成為了亟待解決的問題。隨著生物大規(guī)模分型技術(shù)的發(fā)展使全基因組范圍尋找前列腺癌風(fēng)險靶點成為可能，如單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）位點分型。在這項研究中，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）通過大量比較疾病患者（病例，case）和相同條件下的無該疾病的人（對照，control）的SNP-表型關(guān)聯(lián)來尋找疾病的潛在風(fēng)險靶點。另外一種方法是通過基因芯片技術(shù)大規(guī)模篩選前列腺癌的差異表達(dá)基因，然后通過基因本體、通路富集分析或基因網(wǎng)絡(luò)分析對這些差異表達(dá)基因進(jìn)一步篩選以獲得潛在的基因治療靶點。但以上兩種研究方法都具有一定的局限性。雖然全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了大量的疾病風(fēng)險SNPs，但相對全基因組SNPs來說仍然只是極小的一部分。而且研究發(fā)現(xiàn)絕大部分報導(dǎo)的SNPs都不處于基因編碼區(qū)，這就意味著... 

【文章來源】：蘇州大學(xué)江蘇省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：276 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

GWASCatalogSNPs全基因組圖譜

) 前列腺癌特異的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建基于前面獲得的前列腺癌基因集，我們使用 GeneGO 內(nèi)置的算法來構(gòu)建前列腺癌異的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（transcription regulatory networks）。而且，我們分別建立了轉(zhuǎn)調(diào)控（transcription regulation）和轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor networks）網(wǎng)絡(luò)，并在給定的 p-value 下對結(jié)果進(jìn)行排序。在 transcription regulation 構(gòu)建過程中，我們?nèi)胝{(diào)控基因集中基因的轉(zhuǎn)錄因子來構(gòu)建轉(zhuǎn)錄因子與基因間的相互作用，然后我們從eneGO 數(shù)據(jù)庫內(nèi)提取與這些基因或轉(zhuǎn)錄因子有相互作用的基因，并將其視為新的節(jié)（node）來使得整體網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部相互連接。而轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，顧名思義是檢查我們所到的的基因集基因是受哪些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的，具體方法也是使用 GeneGO 來提取那在轉(zhuǎn)錄因子-靶基因間的最短路徑來形成網(wǎng)絡(luò)的邊。

這個網(wǎng)絡(luò)是具有生物學(xué)意義的，這是因為這個網(wǎng)絡(luò)中的基因能極高的富集cellular metabolic process （ 45.3% ， p=6.947×10-21）和 peptide stimulus（25.3%p=2.680×10-21）上，而且這兩個 GO 項都是已知的與前列腺癌病理生理學(xué)假說關(guān)聯(lián)基因集 [99,100,101]。圖 3 是整個網(wǎng)絡(luò)的示意圖，其中基因被分為了 4 大塊：細(xì)胞細(xì)胞膜，細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核，這種分類則很好的說明了前列腺癌特異的基因集是如何用在整個細(xì)胞發(fā)育過程中。這里，我們使用不同的符號代表不同的基因，具體見附4（Symbols for nodes）。并且，我們使用不同的顏色來區(qū)分邊，這些不同的顏色代了基因間不同的作用機制，如綠色線代表激活，褐色線代表抑制，灰色則表示未知機制（附錄 4，Interaction mechanism for edges）。為了能更清楚的展示和描述收集


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