前列腺癌是歐美男性的大敵，尤其在美國(guó)，在男性新增癌癥病例中常年居首，隨著我國(guó)人民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及國(guó)內(nèi)人口老齡化的加劇，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率逐年升高，治療前列腺癌的藥物開(kāi)發(fā)研究顯得尤為重要。蛋白酶體抑制劑在體外、體內(nèi)和臨床實(shí)驗(yàn)中都被證明了作為新型抗腫瘤藥物的潛力。以獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療多發(fā)性骨髓瘤的硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑顯示出了極大的抗腫瘤潛力，但是其作用于前列腺癌等實(shí)體瘤療效不佳，亟待開(kāi)發(fā)出新的能有效治療前列腺癌的蛋白酶體抑制劑。相對(duì)于普通化療藥更安全的中草藥引起了很多歐美研究機(jī)構(gòu)的關(guān)注，作為國(guó)粹，中藥是我們研究開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的寶貴資源，我們更應(yīng)該重視。雷公藤紅素就是一種從中藥有效成分中開(kāi)發(fā)出來(lái)的蛋白酶體抑制劑，并在裸鼠模型顯示出了對(duì)前列腺癌較強(qiáng)的抑制作用。黃酮類小分子黃芩素是另一種已確認(rèn)對(duì)人類前列腺癌有抑制作用的中藥，是中藥復(fù)方藥PC-SPES的主要成分之一，但蛋白酶體是否是其靶點(diǎn)尚未報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)室利用計(jì)算機(jī)模擬中藥小分子對(duì)蛋白酶體β5亞基Thr1氧原子的親核攻擊篩選出了一系列蛋白酶體抑制劑，黃芩素是其中之一。本課題通過(guò)酶活反應(yīng)檢測(cè)，驗(yàn)證了黃芩素能夠抑制兔... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

013年預(yù)計(jì)美國(guó)男性癌癥新增病例和死亡數(shù)[1]

如圖 1-2 所示 (引自 The proteasome: structure, function, and role in thecell. Julian Adams) 。在蛋白質(zhì)的選擇性降解中，泛素起到了標(biāo)記定位的作用，它由 76 個(gè)氨基酸組成，分子量大約 8.5 kDa，因?yàn)樵谏矬w內(nèi)廣泛存在而被叫做泛素，在泛素—蛋白酶體體統(tǒng)中的三種酶作用下激活，鏈接到待降解清除的蛋白質(zhì)并被蛋白酶體識(shí)別進(jìn)入催化核心。第一種為泛素激活酶 (E1) ，水解 ATP 并將一個(gè)泛素分子腺苷酸化而激活并轉(zhuǎn)移到 E1 活性中心的半胱氨酸殘基上生成高能硫酯鍵，緊接著活化的泛素被轉(zhuǎn)移給第二種酶，泛素結(jié)合酶 (E2) ，作用主要是作為被激活泛素的載體，最后在泛素連接酶 (E3) 的作用下，泛素 C-末端甘氨酸殘基與待降解蛋白的賴氨酸殘基結(jié)合，至此完成了第一個(gè)泛素的鏈接，直至完成 4 個(gè)以上泛素化鏈接后待降解蛋白質(zhì)才能被蛋白酶體識(shí)別并降解。蛋白酶體本身不能選擇性識(shí)別蛋白質(zhì)，而泛素連接酶在特異性識(shí)別上起著至關(guān)重要的作用，細(xì)胞內(nèi)只有一種泛素激活酶，約 20 種泛素結(jié)合酶，以及大量的泛素連接酶，這就保證了泛素化的高效而不失選擇特異性，達(dá)到對(duì)細(xì)胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)的精確調(diào)控作用[35]。然而，人們對(duì)泛素—蛋白酶體通路尤其是其中泛素連接酶 E3 的種類和功能的了解還只是冰山一角。

技術(shù)路線

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]TMPRSS2-ETS融合基因在前列腺癌中的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用前景[J]. 丁奕星,齊雋.  上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2011(06)
[2]雄激素非依賴性前列腺癌的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J]. 壽建忠,李長(zhǎng)嶺.  癌癥進(jìn)展. 2005(03)
[3]前列腺癌基因治療的研究現(xiàn)狀[J]. 王云炎,單玉喜.  中國(guó)男科學(xué)雜志. 2005(02)
[4]前列腺癌的診斷與治療進(jìn)展[J]. 孫杰.  中國(guó)男科學(xué)雜志. 2003(01)



本文編號(hào)：3248032