減數(shù)分裂是精子發(fā)生中產(chǎn)生單倍體配子的必經(jīng)環(huán)節(jié),不但保證了物種遺傳物質的穩(wěn)定傳遞,也是遺傳多樣性產(chǎn)生的重要源泉。在減數(shù)分裂過程中,同源染色體之間發(fā)生一系列復雜有序的事件,包括配對、聯(lián)會、重組及分離等,其中重組是減數(shù)分裂的核心事件,而配對和聯(lián)會是為重組的完成提供保障。減數(shù)分裂重組是同源染色體上產(chǎn)生程序性DNA雙鏈斷裂（DSBs）,修復時同源染色體交換遺傳信息并最終形成物理連接以利于后期染色體精確分離的過程。性染色體形態(tài)與常染色體不同,屬于異形染色體,其重組限定在染色體末端很小的區(qū)域內,即假常染色體區(qū)（PAR）。減數(shù)分裂重組異常是引發(fā)不孕不育、出生缺陷以及多種遺傳性疾病的重要原因,如21三體綜合征和克氏綜合征（47,XXY）。探究減數(shù)分裂重組的關鍵問題,比如涉及哪些蛋白以及它們如何發(fā)揮功能,具有重要的科學意義,然而人們對減數(shù)分裂重組,尤其是性染色體重組的認識依然有限。作為“天然模型”的男性生殖障礙患者為我們深入研究精子發(fā)生提供了契機。為了發(fā)現(xiàn)新的調控精母細胞減數(shù)分裂的分子,本論文在睪丸組織學分析的基礎上,從中科大人類生殖疾病資源庫中挑選出精母細胞發(fā)育停滯的患者進行全外顯子組測序和生物信息學分... 

【文章來源】：中國科學技術大學安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２小鼠第一波精子發(fā)生時間軸??

??進一步地延伸，最終產(chǎn)生ＤＮＡ交換（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）。（圖１．４）在體細胞中，ＨＲ修??復的模板多為姐妹染色單體，這也暗示重組多發(fā)生于細胞周期中的Ｓ／Ｇ２期。盡??管有研究在酵母中觀察到ｄＨＪ形成于同源染色體間（Ｂｚｙｍｅｋ?ｅｔ?ａｌ．，２０１０），多數(shù)??情況下并不會產(chǎn)生交換（如果在有絲分裂重組過程中產(chǎn)生交換可能導致雜合性丟??失，是腫瘤發(fā)生的常見過程（Ｈｅｙｅｒｅｔａｌ．，２０１０；ＭｏｙｎａｈａｎａｎｄＪａｓｉｎ，?２０１０；Ｗｕａｎｄ??Ｈｉｃｋｓｏｎ，?２００６）。然而與有絲分裂最大的不同是，在減數(shù)分裂過程中，ＨＲ大多是??以同源染色體為模板進行修復》并且一定能夠比例產(chǎn)生ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ。??Ｎｏｎｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ?ｅｎｄ?ｊｏｉｎｉｎｇ??－－?－■…?一?＾?：：：?■?＝…．????＇?ＤＮＡｄ觸ｇｅ?Ｊ?３＇?卜，—９?丨??：?■■?■?：?—？－?１??????／?Ｉ?Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ?．??Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ?ｎｏｎｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ?ｅｎｄ?ｊｏｉｎｉｎｇ?｜?’?５?－３＊?Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ?士?Ｌ??＝■■■■?■?＝?＝?５?＾??Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ?Ｄ－ｌｏｏｐ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ?Ｄｉｒｅｃｔ?ｒｅｐｅａｔ??ｙ?ａｎｎｅａｌｉｎｇ??＼????１??Ｍｉｃｒｏｈｏｍｏｌｏｇｙ?ａｎｎｅａｌｉｎｇ??ＤＮＡ?ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?■??｜?Ｌｉｇａｔｉｏｎ??■?……－：：＞ｄ??Ｌｉｇａｔｉｏｎ?????

非同源末端連接（ＮＨＥＪ）修復通路中，ＤＳＢｓ的末端剪切會受到Ｋｕ７０－Ｋｕ８０??異二聚體阻止ＣＭａｈａｎｅｙ?ｅｔ?ａｌ．，?２００９）。該二聚體對ＤＳＢ的末端強親和力會招募??ＤＮＡ連接酶ＩＶ，負責彌合ＤＳＢ?（圖１．３）。而可變的非同源末端連接（Ａｌｔ－ＮＨＥＪ，??也稱作微同源染色體介導的末端連接，ＭＭＥＪ）會輕微地切割５－２５ｎｔ的區(qū)域以形??成微同源區(qū)完成連接反應（Ｃｉｃｃｉａ?ａｎｄ?Ｅｌｌｅｄｇｅ，２０１０；?Ｈａｒｔｌｅｒｏｄｅ?ａｎｄ?Ｓｃｕｌｌｙ，?２００９）。??單鏈退火（ＳＳＡ）不依賴同源染色體或姐妹染色單體作為模板，而是借助斷??裂區(qū)域的重復序列（或近似重復序列）重新結合在一起的過程（Ｋｒｏｇｈ?ａｎｄ??Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎ，?２００４）。（圖１．３）因此，這種修復通路多見于較高等的真核生物（重??復序列較多）（Ｆｉｓｈｍａｎ－Ｌｏｂｅｌｌ?ｅｔ?ａｌ．，１９９２；?Ｋｒｏｇｈ?ａｎｄ?Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎ，?２００４；?Ｌｉｎ?ｅｔ?ａｌ＿，??１９８４；?Ｍａｒｙｏｎ?ａｎｄ?Ｃａｒｒｏｌｌ，?１９９１）。如果一個?ＤＳＢ?發(fā)生在重復序列區(qū)域，ＤＳＢｓ５’??末端會被核酸酶切割，進而３’末端單鏈被ＲＰＡ和ＲＡＤ５２包裹，與重復區(qū)域發(fā)生??退火反應形成異源ＤＮＡ?（Ｈｅｙｅｒ?ｅｔ?ａｌ．


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