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CXCR3在高糖誘導足細胞凋亡中的作用和機制研究

發(fā)布時間:2020-11-11 02:13
   目的:糖尿病腎病(DN)是一種嚴重的糖尿病微血管并發(fā)癥。腎臟活檢數(shù)據(jù)分析顯示,糖尿病患者腎臟損害包括上皮細胞和支持細胞功能障礙。足細胞作為終末分化細胞,是腎小球重要的功能細胞,一旦損傷,不能再生。足細胞損傷和凋亡會導致腎小球濾過膜的功能障礙,并成為誘導DN發(fā)生的不利因素。CXCR3為趨化因子CXCL9/CXCL10/CXCL11的共同受體,與炎癥反應密切相關。CXCR3分布于多種免疫細胞的表面,如自然殺傷細胞(natural killer cell),類漿樣細胞(plasmacytoid cells)、樹突細胞(dendritic cell),特別是活化的T細胞。DN的發(fā)生與足細胞凋亡增加、增殖減少有關,而足細胞凋亡與這些炎性細胞及其產(chǎn)生的細胞因子密切相關。因此,高糖環(huán)境下足細胞CXCR3表達及其與凋亡、炎癥反應間的關系值得研究。為此,我們觀察了不同葡萄糖濃度下體外培養(yǎng)足細胞的增殖活性以及CXCR3在足細胞中的表達情況,研究CXCR3對體外培養(yǎng)足細胞凋亡的影響;進一步探討了CXCR3對足細胞凋亡相關蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3表達以及足細胞足突間裂空隔膜(SD)組分蛋白podocin、nephrin的影響,探討CXCR3與活性氧(ROS)以及TNF-a、IL-6、IL-1β等炎癥因子表達的關系,明確CXCR3在DN發(fā)生發(fā)展中的作用。方法:首先,體外培養(yǎng)小鼠足細胞,待其分化成熟后分五組,分別在5.5mM、15mM、25mM、35mM、50mM葡萄糖濃度下培養(yǎng)。使用MTT比色法檢測細胞增殖活性,使用Quantitative real-time PCR(Q-rtPCR)檢測足細胞CXCR3mRNA、Western blots(WB)檢測CXCR3蛋白表達。其次,將體外培養(yǎng)分化成熟的足細胞分為四組:模型組(30Mm葡萄糖);干擾組(30Mm葡萄糖+CXCR3siRNA);空載體組(30Mm葡萄糖+空載體);正常對照組(5.5Mm葡萄糖),分別于12h、24h、48h、72h用CCK-8試劑盒測細胞活性,使用Q-rtPCR檢測CXCR3mRNA、WB檢測CXCR3蛋白表達,應用流式細胞儀檢測細胞周期及細胞凋亡率,使用JC-1熒光探針檢測線粒體跨膜電位(ΔΨM),使用二氯二乙酸酯(DCFH-DA)測量ROS含量,使用ELISA檢測TNF-a、IL-6、IL-1β含量,使用WB檢測podocin、nephrin、Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白含量。結果:體外培養(yǎng)小鼠足細胞的活性隨葡萄糖濃度的增加而降低,且呈劑量和時間依賴性;同時,CXCR3mRNA及CXCR3蛋白的表達隨葡萄糖濃度的增加而增加,且呈劑量和時間依賴性。模型組足細胞活性低于正常組,CXCR3mRNA及CXCR3蛋白含量高于正常組,線粒體跨膜電位ΔΨM低于正常組,細胞凋亡率明顯高于正常組,細胞周期阻滯在S期及G2/M期;模型組足細胞ROS、TNF-a、IL-6、IL-1β含量明顯高于正常組;模型組足細胞SD組分蛋白podocin、nephrin顯著低于正常組,凋亡蛋白Bax、caspase-3高于正常組,抗凋亡蛋白Bcl-2低于正常組。CXCR3siRNA提高了高糖環(huán)境下足細胞的活性與ΔΨM,降低了細胞凋亡與ROS、TNF-a、IL-6、IL-1β水平,提高了podocin、nephrin、Bcl-2蛋白表達,降低了Bax、Caspase-3表達。結論:高糖提高了小鼠足細胞CXCR3表達,降低了足細胞增殖活性、引起細胞周期阻滯與細胞凋亡,提高了ROS及炎癥因子水平,降低了SD組分蛋白表達;抑制CXCR3表達可增強足細胞增殖活性,減少細胞凋亡與ROS、炎癥因子水平,提高SD組分蛋白表達。CXCR3在足細胞凋亡中可能起重要作用,與誘導ROS與炎癥反應有關。可見,CXCR3可能是DN的一個潛在治療靶點。
【學位單位】:天津醫(yī)科大學
【學位級別】:博士
【學位年份】:2019
【中圖分類】:R587.2;R692.9
【部分圖文】:

足細胞,胞活性,糖濃度,葡萄糖


1 足細胞在不同糖濃度下細胞活性的變化(Mean±SD,n=3)。圖中數(shù)據(jù)對于 5.5 mM 糖作用下的比值。2 不同濃度葡萄糖對足細胞 CXCR3 mRNA 表達的影響(Mean±SD,n=3與 5.5 mM 葡萄糖作用組相比,P<0.01。

葡萄糖,足細胞,胞活性,糖濃度


不同濃度葡萄糖對足細胞CXCR3mRNA表達的影響(Mean±SD,n=3).**與5.5mM葡萄糖作用組相比,P<0.01

足細胞,蛋白表達,葡萄糖,信號通路


圖 1.3 不同濃度葡萄糖對足細胞 CXCR3 蛋白表達的影響(Mean±SD,n=3). ** 與5.5 mM 葡萄糖作用組相比,P<0.01。1.3 討論糖尿病腎病(DN),為終末期腎功能衰竭的主要原因之一,是糖尿病患者最嚴重的并發(fā)癥之一,1 型或 2 型糖尿病患者有 30%–40%可發(fā)展為 DN[2]。DN 的早期癥狀是尿蛋白增多,以腎小球系膜結節(jié)樣增生和腎小球基底膜增厚為特征。微量白蛋白尿在腎小球基底膜的變化中起重要作用。此外,詳細的腎臟活檢數(shù)據(jù)分析顯示糖尿病患者腎臟損害包括內臟上皮細胞和支持細胞功能障礙[3, 4]。許多研究表明糖尿病腎病足細胞損傷是多因素共同導致的,包括機械應力,炎癥反應、氧化應激、TGF-β1 誘導,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活,和 AGEs 的積累。并且有許多信號通路包含在由自噬介導的調節(jié) mTOR 信號通路,腺苷單磷酸激酶(AMPK)信號通路,Wnt 信號通路,β-catenin 信號通路等。該相關的機制尚不完全清楚,有待進一步研究。AMPK 不僅是一種在糖尿病進
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