發(fā)布時(shí)間：2020-07-21 12:16

【摘要】：膀胱癌(Bladder Cancer,BCa)是嚴(yán)重危害人民的健康的,惡性的,最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一。根據(jù)腫瘤發(fā)病率報(bào)告顯示,近年來我國大部分城市膀胱癌發(fā)病率呈增高趨勢。膀胱癌的生物學(xué)行為復(fù)雜,研究顯示膀胱癌大多數(shù)屬于尿路上皮癌且復(fù)發(fā)性率高。即使現(xiàn)在科研工作者越來越深入的對膀胱癌進(jìn)行研究,但是我們對其發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)機(jī)制的了解仍然不足。據(jù)報(bào)道,在人膀胱癌(BCa)中存在功能不同的癌癥干細(xì)胞(CSCs)。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)Sox2是一種充分表征為干細(xì)胞標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄因子,在小鼠和人BCa中都上調(diào)。首先,我們使用N-丁基-N-4-羥丁基亞硝胺(N-butyl-N-4-hydroxybutyl Nitrosamine,BBN)來誘導(dǎo)Sox2~(CreER):R26~(tdTomato)小鼠,建立膀胱癌模型,對SOX2表達(dá)通過免疫組化,熒光觀察的方法進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)SOX2高表達(dá)于部分膀胱增生組織和侵襲性膀胱癌中,而在正常膀胱組織中幾乎不表達(dá)。另外我們通過對BBN誘導(dǎo)的小鼠膀胱組織進(jìn)行免疫染色發(fā)現(xiàn)SOX陽性細(xì)胞既不是增殖細(xì)胞也不是分化后的細(xì)胞,可能具有干細(xì)胞的性質(zhì)。為了證明這一觀點(diǎn),我們通過體內(nèi)示譜追蹤,移植瘤比例稀釋實(shí)驗(yàn)和體外成球?qū)嶒?yàn)證明了SOX2陽性細(xì)胞具有更明顯的在體內(nèi)形成次級(jí)腫瘤和在體外形成球體的能力。且SOX2+細(xì)胞的侵襲能力比SOX2-細(xì)胞更強(qiáng)。這些結(jié)果說明SOX2陽性細(xì)胞是膀胱癌干細(xì)胞。為了探討SOX2與其他先前報(bào)道的膀胱癌干細(xì)胞(BCSCs)標(biāo)記物之間的聯(lián)系,我們運(yùn)用流式細(xì)胞及免疫熒光等方法發(fā)現(xiàn)SOX2陽性細(xì)胞也表達(dá)了其他CSC標(biāo)記物,包括角蛋白14(KRT14)和CD44v6,結(jié)果顯示SOX2+細(xì)胞可能是KRT14+和/或CD44V6+細(xì)胞的亞群,且更特異。另外,我們還初步探討了SOX2調(diào)控干細(xì)胞的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)了SOX2調(diào)控的可能靶基因和信號(hào)通路。最后,我們通過給予Sox2~(CreER):Rosa-DTA小鼠他莫昔芬處理在膀胱癌組織中敲除SOX2+細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)原代侵襲性BCa內(nèi)Sox2表達(dá)細(xì)胞的消融導(dǎo)致腫瘤消退增強(qiáng),從而支持SOX2陽性細(xì)胞在調(diào)節(jié)BCa維持和進(jìn)展中的重要作用。我們的數(shù)據(jù)顯示Sox2是膀胱CSCs的標(biāo)志物,并表明它是BCa治療的潛在臨床靶標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.14

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2764399