【摘要】：膀胱癌(Bladder Cancer,BCa)是嚴重危害人民的健康的,惡性的,最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一。根據(jù)腫瘤發(fā)病率報告顯示,近年來我國大部分城市膀胱癌發(fā)病率呈增高趨勢。膀胱癌的生物學行為復雜,研究顯示膀胱癌大多數(shù)屬于尿路上皮癌且復發(fā)性率高。即使現(xiàn)在科研工作者越來越深入的對膀胱癌進行研究,但是我們對其發(fā)生、發(fā)展及復發(fā)機制的了解仍然不足。據(jù)報道,在人膀胱癌(BCa)中存在功能不同的癌癥干細胞(CSCs)。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)Sox2是一種充分表征為干細胞標志物的轉錄因子,在小鼠和人BCa中都上調。首先,我們使用N-丁基-N-4-羥丁基亞硝胺(N-butyl-N-4-hydroxybutyl Nitrosamine,BBN)來誘導Sox2~(CreER):R26~(tdTomato)小鼠,建立膀胱癌模型,對SOX2表達通過免疫組化,熒光觀察的方法進行檢測,發(fā)現(xiàn)SOX2高表達于部分膀胱增生組織和侵襲性膀胱癌中,而在正常膀胱組織中幾乎不表達。另外我們通過對BBN誘導的小鼠膀胱組織進行免疫染色發(fā)現(xiàn)SOX陽性細胞既不是增殖細胞也不是分化后的細胞,可能具有干細胞的性質。為了證明這一觀點,我們通過體內示譜追蹤,移植瘤比例稀釋實驗和體外成球實驗證明了SOX2陽性細胞具有更明顯的在體內形成次級腫瘤和在體外形成球體的能力。且SOX2+細胞的侵襲能力比SOX2-細胞更強。這些結果說明SOX2陽性細胞是膀胱癌干細胞。為了探討SOX2與其他先前報道的膀胱癌干細胞(BCSCs)標記物之間的聯(lián)系,我們運用流式細胞及免疫熒光等方法發(fā)現(xiàn)SOX2陽性細胞也表達了其他CSC標記物,包括角蛋白14(KRT14)和CD44v6,結果顯示SOX2+細胞可能是KRT14+和/或CD44V6+細胞的亞群,且更特異。另外,我們還初步探討了SOX2調控干細胞的機制,發(fā)現(xiàn)了SOX2調控的可能靶基因和信號通路。最后,我們通過給予Sox2~(CreER):Rosa-DTA小鼠他莫昔芬處理在膀胱癌組織中敲除SOX2+細胞,發(fā)現(xiàn)原代侵襲性BCa內Sox2表達細胞的消融導致腫瘤消退增強,從而支持SOX2陽性細胞在調節(jié)BCa維持和進展中的重要作用。我們的數(shù)據(jù)顯示Sox2是膀胱CSCs的標志物,并表明它是BCa治療的潛在臨床靶標。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.14

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 何甚楠;魯明騫;;SOX2在惡性腫瘤中的研究進展[J];海南醫(yī)學;2017年04期

2 路娜;王雅棣;;放射治療在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應用[J];癌癥進展;2016年02期

3 伍沛;李樂之;;肌層浸潤性膀胱癌化療進展[J];中南醫(yī)學科學雜志;2016年01期

4 張海洋;施敬瑤;李長福;;膀胱癌干細胞的研究進展[J];中國醫(yī)藥導報;2015年26期

5 郭鵬;;Nature:降低膀胱癌化療抵抗的有效方法—阻止前列腺素E2誘導的腫瘤細胞群重建[J];現(xiàn)代泌尿外科雜志;2015年03期

6 王海明;石愛平;許寧;;膀胱癌干細胞標記物的研究進展[J];中國老年學雜志;2014年21期

7 許寧;邵明明;金美善;張海濤;歐仁杰;石愛平;;腫瘤干細胞標記蛋白ALDH1在浸潤性膀胱癌組織中的表達及其與臨床病理和預后的關系[J];吉林大學學報(醫(yī)學版);2014年04期

8 崔仲宜;李繼霞;李祥勇;馬曉娟;劉付梅;林碧華;周克元;;MicroRNA調控腫瘤干細胞凋亡的研究進展[J];臨床檢驗雜志;2013年10期

9 韓蘇軍;張思維;陳萬青;李長嶺;;中國膀胱癌發(fā)病現(xiàn)狀及流行趨勢分析[J];癌癥進展;2013年01期

10 王艷龍;黃灶明;關升;楊帆;孫偉;田洪雨;蔣翔;唐U

本文編號：2764399