發(fā)布時間：2020-03-27 05:20

【摘要】：據(jù)統(tǒng)計前列腺癌已成為中國第六大常見癌癥,并呈現(xiàn)持續(xù)增長的發(fā)病趨勢,如何精準快速治療前列腺癌無疑是對醫(yī)療衛(wèi)生和科研領域提出的最大挑戰(zhàn)。前列腺癌后期雄激素非依賴性及轉移性特點使多種癌癥治療方式收效甚微,單一藥物化療更是出現(xiàn)劑量大,毒性大及耐藥性問題,尋找多靶點小分子藥物已成為當下腫瘤治療的重中之重。目前,治療癌癥的靶向劑大多數(shù)為蛋白酪氨酸激酶抑制劑(TKIs,tyrosine kinase inhibitors),至今已有13種TKIs被美國FDA批準用于乳腺癌、非小細胞肺癌、慢性骨髓白血病、腎細胞癌等多種癌癥的臨床靶向治療,sorafenib和lapatinib即為其中兩種。2005年FDA及歐盟批準sorafenib用于臨床治療晚期肝癌和腎細胞癌,近年來又被批準用于甲狀腺癌的臨床治療。Lapatinib是繼trastuzumab之后用于乳腺癌治療的第二個靶向TKI,并于2007年獲FDA批準與capecitabine聯(lián)合用于高表達EGFR/ErbB2的晚期或轉移性乳腺癌的臨床治療。但目前尚未見到sorafenib和lapatinib聯(lián)合用藥對前列腺癌細胞抗腫瘤作用的報道。本論文以雄激素非依賴性前列腺癌PC-3細胞為研究對象,探究了sorafenib和lapatinib聯(lián)合用藥的抗腫瘤作用,對并其機制進行了初步探討,旨在探索一種濃度更低、副作用更小、協(xié)同藥效更強的聯(lián)合用藥方式,從而為前列腺癌尤其是去勢抵抗性前列腺癌(CRPC,castration-resistant prostate cancer)的靶向治療提供新的思路及實驗依據(jù)。MTT實驗結果表明sorafenib和lapatinib對PC-3細胞的存活具協(xié)同抑制效應�？寺⌒纬�(clonogenecity)、微球形成(spheroid fomation)及遷移(migration)實驗結果顯示sorafenib和lapatinib對PC-3細胞的克隆形成、微球形成及遷移能力有顯著性抑制作用,且聯(lián)合用藥比單一用藥效果更為明顯。Western blot及熒光共聚焦顯微鏡實驗結果表明,sorafenib和lapatinib聯(lián)合用藥對細胞凋亡沒有明顯影響,但顯著影響細胞自噬,相比溶酶體抑制劑NH_4Cl、E64d、PepstatinA單獨使用,sorafenib、lapatinib和溶酶體抑制劑共同使用對細胞自噬蛋白LC3B-II無明顯影響,提示sorafenib和lapatinib聯(lián)合用藥阻礙了細胞自噬小體與溶酶體的融合。進一步實驗發(fā)現(xiàn),sorafenib和lapatinib協(xié)同用藥顯著降低了Akt的磷酸化水平,但對STAT-3的磷酸化無影響�？傊�,本論文首次發(fā)現(xiàn)sorafenib與lapatinib對PC-3細胞的存活、增殖、微球形成及遷移具協(xié)同抑制效應,且阻礙細胞自噬小體與溶酶體的融合。PI3K/Akt信號通路可能在介導其協(xié)同效應中具有重要作用。這些結果說明sorafenib與lapatinib具協(xié)同抗腫瘤作用,為sorafenib與lapatinib聯(lián)合用藥治療前列腺癌提供了實驗依據(jù)及理論基礎,為去勢抵抗性前列腺癌的靶向治療提供了新思路。
【圖文】：

1圖 1.1. 部分亞洲國家前列腺癌的發(fā)病率趨勢。1993 年前中國男性前列腺癌的發(fā)病率呈水平緩慢上升趨勢，1993 年后其發(fā)病率表現(xiàn)為明顯的持續(xù)增長[3]。前列腺癌（PCa，prostate cancer）是男性中最常見的惡性腫瘤。2012 年經世界

圖 1.2. 2012 年中國男性癌癥發(fā)病率。國際癌癥研究署發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2012 年中國男性前列腺癌發(fā)病率位居第六位，已超越膀胱癌成為中國男性泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤。圖片來自 IARC 官網。http://gco.iarc.fr/today/explore據(jù)國際癌癥研究署 IARC 發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，中國前列腺癌發(fā)病率在國內癌癥排行榜已躍居第六（圖 1.2.），死亡率位居第九位。中國是前列腺癌發(fā)病率相對較低的國家，2002 年的標化發(fā)病率（ASR，，age standardised rate）為 1.6/10 萬，美國 124.8/1
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.25

【參考文獻】

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本文編號：2602520