【摘要】：多囊腎病(PKD)是常見的單基因遺傳病之一。在PKD中,腎小管上皮細(xì)胞的過(guò)度增殖和液體分泌、控制腎小管直徑的機(jī)制紊亂等都可以導(dǎo)致囊泡形成。目前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和環(huán)磷酸腺苷(c AMP)失調(diào)可引起細(xì)胞增殖和凋亡信號(hào)通路的異常,然后通過(guò)單一或協(xié)同作用引起囊泡襯里上皮細(xì)胞異常增殖和囊液過(guò)度分泌,促進(jìn)了囊泡的形成。本文主要介紹了鈣離子和c AMP在PKD增殖和凋亡信號(hào)通路中的核心作用,以及通過(guò)干預(yù)鈣離子和c AMP的產(chǎn)生作為PKD新的治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。
【圖文】：

腎臟上皮細(xì)胞中，mTOR的活性被PC1抑制，PC1可以與抑制mTOR的復(fù)合體TSC1/TSC2相互作用，阻止mTOR的激活，從而抑制細(xì)胞增殖和囊泡形成。與之相反的是，ADPKD多囊蛋白的功能失調(diào)可以通過(guò)抑制TSC1/TSC2復(fù)合體的活性來(lái)促進(jìn)mTOR的激活，通過(guò)參與B-RAF/ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖[29]。PC1還可以調(diào)節(jié)另外一條相關(guān)的信號(hào)通路——Wnt信號(hào)通路(包括激活經(jīng)典和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路)。研究發(fā)現(xiàn)多囊蛋白功能缺陷可引起Wnt信號(hào)通路的過(guò)度激活[16]，而且Wnt信號(hào)通路通過(guò)AMPK和GSK3激活mTOR，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖(圖1)。圖1ADPKD增殖和凋亡相關(guān)信號(hào)通路圖Fig.1ProliferationandapoptosisrelatedsignalpathwayinADPKDDecreaseIncreasePC2PC1Ca2+entrypathwaysL-typeT-typeOthersCa2+AMPKmTORp70S64E-BP1TSC1-TSC2WntPI3K/AKTcAMPPKARAFMEKERKProliferationApoptosisMitochondriondiseaseERCa++Ca++PC2Ca2+3.2凋亡相關(guān)信號(hào)通路的改變一般認(rèn)為主要有兩種凋亡通路，分別為死亡受體通路(外源性)和線粒體通路(內(nèi)源性)[30]。另外還有兩條凋亡通路了解相對(duì)較少，分別為T細(xì)胞調(diào)節(jié)的細(xì)胞毒性通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路[31-32]。死亡受體通路調(diào)節(jié)涉及死亡配體、死亡受體、caspases等。線粒體凋亡通路被Bcl-2家族成員調(diào)節(jié)，后者根據(jù)功能不同可分為3組：抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xl)、促凋亡蛋白(Bax、Bak)和僅含BH-3區(qū)域的蛋白(Bad、Bik、Bim)，其中促凋亡蛋白可被抗凋亡蛋白抑制[33-34]。當(dāng)存在內(nèi)源性刺激如低氧、DNA損傷時(shí)，Bcl-2家族的兩種促凋亡蛋白Bax、Bak被僅含BH3區(qū)域的蛋白質(zhì)激活[35]，進(jìn)而引起細(xì)胞色素C的釋放[36]，進(jìn)一步促進(jìn)了凋亡。PC2和PC1

腎臟上皮細(xì)胞中，mTOR的活性被PC1抑制，PC1可以與抑制mTOR的復(fù)合體TSC1/TSC2相互作用，阻止mTOR的激活，從而抑制細(xì)胞增殖和囊泡形成。與之相反的是，，ADPKD多囊蛋白的功能失調(diào)可以通過(guò)抑制TSC1/TSC2復(fù)合體的活性來(lái)促進(jìn)mTOR的激活，通過(guò)參與B-RAF/ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖[29]。PC1還可以調(diào)節(jié)另外一條相關(guān)的信號(hào)通路——Wnt信號(hào)通路(包括激活經(jīng)典和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路)。研究發(fā)現(xiàn)多囊蛋白功能缺陷可引起Wnt信號(hào)通路的過(guò)度激活[16]，而且Wnt信號(hào)通路通過(guò)AMPK和GSK3激活mTOR，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖(圖1)。圖1ADPKD增殖和凋亡相關(guān)信號(hào)通路圖Fig.1ProliferationandapoptosisrelatedsignalpathwayinADPKDDecreaseIncreasePC2PC1Ca2+entrypathwaysL-typeT-typeOthersCa2+AMPKmTORp70S64E-BP1TSC1-TSC2WntPI3K/AKTcAMPPKARAFMEKERKProliferationApoptosisMitochondriondiseaseERCa++Ca++PC2Ca2+3.2凋亡相關(guān)信號(hào)通路的改變一般認(rèn)為主要有兩種凋亡通路，分別為死亡受體通路(外源性)和線粒體通路(內(nèi)源性)[30]。另外還有兩條凋亡通路了解相對(duì)較少，分別為T細(xì)胞調(diào)節(jié)的細(xì)胞毒性通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路[31-32]。死亡受體通路調(diào)節(jié)涉及死亡配體、死亡受體、caspases等。線粒體凋亡通路被Bcl-2家族成員調(diào)節(jié)，后者根據(jù)功能不同可分為3組：抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xl)、促凋亡蛋白(Bax、Bak)和僅含BH-3區(qū)域的蛋白(Bad、Bik、Bim)，其中促凋亡蛋白可被抗凋亡蛋白抑制[33-34]。當(dāng)存在內(nèi)源性刺激如低氧、DNA損傷時(shí)，Bcl-2家族的兩種促凋亡蛋白Bax、Bak被僅含BH3區(qū)域的蛋白質(zhì)激活[35]，進(jìn)而引起細(xì)胞色素C的釋放[36]，進(jìn)一步促進(jìn)了凋亡。PC2和PC1

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