發(fā)布時(shí)間：2020-01-22 07:31

【摘要】：研究背景和目的 糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一種嚴(yán)重危害和威脅人類(lèi)健康的慢性病,涉及并損害腎臟在內(nèi)的全身多個(gè)靶器官,具有高度的致死率和致殘率。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最重要的合并癥之一,它的臨床特點(diǎn)是出現(xiàn)微量白蛋白尿,隨后出現(xiàn)血肌酐和尿素氮水平的升高,腎功能受到損害,最終出現(xiàn)腎衰竭。由于糖尿病腎臟疾病存在復(fù)雜的生化代謝紊亂,一旦進(jìn)展到終末腎衰竭期,才對(duì)其診斷,在預(yù)防和治療上往往比其他病因腎臟疾病更加困難。目前國(guó)內(nèi)外很多腎臟病實(shí)驗(yàn)室診斷糖尿病腎病大多以尿蛋白,尿微量白蛋白,尿素氮,肌酐等作為主要檢測(cè)指標(biāo),但是這些指標(biāo)難以發(fā)現(xiàn)早期腎損傷；作為早期標(biāo)記物,尿微量白蛋白也存在某些不足之處,與糖尿病腎病的病理改變不全相符。由于微量白蛋白尿并不能完全作為糖尿病腎病的完美指標(biāo),因此人們尋求其他比尿微量白蛋白更為敏感的、更特異性的、可以預(yù)測(cè)糖尿病腎功能損傷的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophilge latinase-associated lipocalin, NGAL)又稱(chēng)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2),是一種小分子量分泌性糖蛋白,最初是在激活的嗜中性粒細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)并提取,當(dāng)受到損傷性刺激后腎小管上皮細(xì)胞就會(huì)大量合成并分泌NGAL。大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,NGAL在急性和慢性腎臟損害中的有生物學(xué)預(yù)警作用,可作為診斷急性腎損傷(AKI)的生物學(xué)標(biāo)志之一。血清和尿液的NGAL水平在1型和2型糖尿病腎病患者中尿微量白蛋白升高之前就已顯著增加了,并且與腎功能改變密切相關(guān),因此NGAL可作為診斷糖尿病并發(fā)腎臟損傷的一個(gè)靈敏的指標(biāo)。 脂聯(lián)素(adiponectin APN)是1995年才發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的一種特異性蛋白質(zhì),也稱(chēng)30kDa的脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白(Acrp30),其基因定位于人類(lèi)染色體3q27區(qū)域,全基因掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)人類(lèi)基因染色體3q27區(qū)域存在有2型糖尿病的基因易感位點(diǎn),因此認(rèn)為人類(lèi)脂聯(lián)素基因與2型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。APN作為脂肪組織細(xì)胞分泌特異性的因子,與肥胖、代謝綜合征,胰島素抵抗、2型糖尿病等疾病密切相關(guān),它不僅可以提高胰島素的敏感性,還參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的修復(fù),臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示糖尿病腎病患者的血清中脂聯(lián)素濃度水平與早期血管內(nèi)皮功能關(guān)系密切,可作為DN患者早期血管內(nèi)皮功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 本研究檢測(cè)DN患者血清NGAL和APN的水平,并分析其與尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)相關(guān)性,探討二者的臨床意義及其與DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。 方法 1資料與方法 1.1一般資料按照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn),選取2012年12月—2013年6月在我院治療的2型糖尿病(T2DM)患者71例。根據(jù)ACR分為正常白蛋白尿組(NA組)27例：ACR30mg/g·Cr,其中男14例,女13例,平均年齡(41±10)歲；微量白蛋白尿組(MA)23例：ACR為30～300mg/g·Cr,其中男10例,女13例,平均年齡(40±9)歲；臨床白蛋白尿組(CA)21例：ACR300mg/g·Cr,其中男11例,女10例,平均年齡(45±12)歲。選取非糖尿病、非腎臟病患者25例為對(duì)照組,其中男12例,女13例,平均年齡(36±9)歲。對(duì)照組無(wú)急慢性腎小球腎炎、糖尿病、腎動(dòng)脈硬化、狼瘡等系統(tǒng)性疾病腎臟損害等。所有研究對(duì)象無(wú)嚴(yán)重心功能不全、冠心病、肝病、膠原疾病、腦梗死及肺部疾病。 1.2方法 1.2.1標(biāo)本采集：血液收集：①抽取清晨空腹?fàn)顟B(tài)的受試者靜脈血5m1,用乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)抗凝并靜置2h；②4℃離心機(jī),1000r/min,離心10min,取上清液；③再次4℃,1800r/min,離心10min,去除血小板后取上清液；④存放于-80℃冰箱保存。尿液收集：①收集受試者晨起清潔中段尿5m1,置于無(wú)致熱源及內(nèi)毒素的試管中；②4000r/min,離心5min,取其上清液,置于微量離心管(Eppendrof管)中；③存放于-20℃冰箱中。 1.2.2實(shí)驗(yàn)方法血清NGAL和APN水平用ELISA法測(cè)檢,人NGAL和APN的ELISA試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R＆D公司,實(shí)驗(yàn)方法按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。根據(jù)所得標(biāo)本的吸光度值,計(jì)算出各標(biāo)本相應(yīng)的NGAL和APN水平。 1.2.3方程法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)Cockcroft-Gault方程：該方程估計(jì)的是內(nèi)生肌酐清除率(CCr),乘以0.84轉(zhuǎn)化為GFR,即CG-GFR=(140-年齡)×體質(zhì)量/72x血肌酐(女性x0.85)x0.84。 1.2.4其他指標(biāo)的檢測(cè)同期由本院中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)4組受試者的血糖、尿白蛋白及腎功能等指標(biāo)。 1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料以(x±s)表示,多組間差異比較采用One-way ANOVA,多個(gè)均值間的兩兩比較采用Dunnett's T3檢驗(yàn)。NGAL和APN分別與ACR和GFR的相關(guān)分析采用Pearson直線(xiàn)相關(guān)分析及線(xiàn)性回歸分析。 結(jié)果 1.對(duì)照組和糖尿病組患者的一般臨床資料比較 對(duì)照組患者25例,糖尿病組患者共71例。各組間年齡、性別構(gòu)成比、體重指數(shù)、腰臀比、舒張壓的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SBP在正常對(duì)照組顯著低于糖尿病組三組(P0.01),收縮壓在NA組、MA組、CA組依次增高,其中CA組顯著高于NA組；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；平均動(dòng)脈壓在正常對(duì)照組顯著低于MA組、CA組(P0.01),平均動(dòng)脈壓水平在NA組、MA組、CA組依次增高,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FPG水平在NA組、MA組、CA組依次增高,但是組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；HbA1C在NA組、MA組、CA組依次增高,與對(duì)照組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TG水平在糖尿病組患者顯著升高,與對(duì)照組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TC水平在糖尿病組患者升高,MA組、CA組與NA組、NC組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),NA組與NC組升高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MA組和CA組組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.對(duì)照組和糖尿病各組患者的腎功能指標(biāo)測(cè)定比較 2.1各組腎小球?yàn)V過(guò)率呈動(dòng)態(tài)變化,NA組的GFR最高,為119.4±6.8ml/min,但與NC組對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MA組和CA組的GFR較NC組和NA組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05),CA組的GFR較其他3組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。 2.2各組尿素氮水平隨病情加重逐漸升高,CA組最高,為7.8±3.3mmol/L, CA組BUN較其他3組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NC組、NA組和MA組3組間BUN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.3各組血肌酐水平隨病情加重逐漸升高,MA組和CA組的SCr水平較NC組和NA組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05),NC組和NA組的SCr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CA組的SCr水平較其他3組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。 3.正常對(duì)照組與糖尿病組患者血清NGAL和APN水平的差異 3.1血清NGAL水平隨ACR升高而逐漸升高,NA組、MA組和CA組的血清NGAL水平均較對(duì)照組升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)；CA組血清NGAL水平較其他3組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)；MA組較NA組的血清NGAL水平升高,但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 3.2血清APN水平隨ACR升高而逐漸升高,NC組、NA組、MA組、CA組各組間血清APN水平逐漸升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。 4.糖尿病患者血清NGAL和APN分別與ACR相關(guān)性分析 糖尿病患者血清NGAL與ACR呈正相關(guān)性(r=0.854,P0.01),回歸方程：Y=180.452+1.201X。血清APN與ACR亦呈正相關(guān)性(r=0.828,P0.01)�；貧w方程：Y=6.068+0.17X。 5.糖尿病患者血清NGAL和APN分別與GFR相關(guān)性分析血清NGAL與GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.751,P0.01),回歸方程Y=1906.652-14.452X。血清APN與GFR亦呈負(fù)相關(guān)(r=-0.816,P0.01)回歸方程Y=33.685-2.35X。 討論 目前,國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(international diabetes federation IDF)統(tǒng)計(jì)顯示全世界糖尿病患者已經(jīng)高達(dá)3.82億,糖尿病在全世界范圍內(nèi)的患病率與死亡率已經(jīng)明顯升高,嚴(yán)重威脅到人們的健康生活,世界衛(wèi)生組織將其定義的4大非傳染性疾病之一,成為21世紀(jì)以來(lái)最嚴(yán)重和最具有挑戰(zhàn)性的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。 糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)是開(kāi)始先出現(xiàn)尿微量白蛋白,隨后逐漸出現(xiàn)血肌酐和尿素氮水平的升高,最后進(jìn)入終末期腎臟病,需要透析治療或腎移植。本研究糖尿病組腎功能指標(biāo)均有不同程度的損害,血肌酐和尿素氮水平隨著病情的加重而逐漸上升,腎小球?yàn)V過(guò)率在NA組最高,之后MA組、CA組逐漸下降,特別是CA組的GFR較其他各組明顯降低。 本研究觀察到幾乎所有的糖尿病腎病患者均伴發(fā)高血壓,特別是CA組患者血壓明顯高于其他各組。糖尿病患者的甘油三酯、總膽固醇均顯著高于健康對(duì)照組,且隨著糖尿病腎病進(jìn)展脂代謝紊亂也呈加重趨勢(shì),患者患慢性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加；脂質(zhì)代謝紊亂不僅可導(dǎo)致DN患者GFR下降,還是引起尿蛋白增加一個(gè)重要因素。本研究觀察糖尿病組患者的空腹血糖和餐后2h血糖控制都不是很理想,NA組、MA組、CA組空腹血糖依次升高,但組間并無(wú)明顯差異,作者推測(cè)可能是由于大部分的患者特別是晚期糖尿病腎病患者用藥或者注射胰島素所影響。 本研究所觀察到測(cè)定了不同程度的糖尿病腎病患者血清NGAL水平,糖尿病組患者的血清NGAL明顯升高(P0.05),其中MA組患者血清NGAL水平較NC組和NA組明顯升高,且CA組血清NGAL水平達(dá)到最高,較其他3組都明顯增高(P0.05),糖尿病患者血清NGAL水平GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.751,P0.01),可以反映腎功能改變；NGAL水平與DN患者UACR呈正相關(guān)(r=0.854,P0.01),一定程度上反映了DN患者腎臟的病理生理進(jìn)展,可作為監(jiān)測(cè)腎功能損害的實(shí)時(shí)指標(biāo)。血清NGAL水平在NA組明顯升高,同時(shí)血清NGAL與ACR呈正相關(guān)性(r=0.854,P0.01),良好的相關(guān)性加上糖尿病腎臟疾病的相似病理進(jìn)程,NGAL水平在病理性尿微量白蛋白出現(xiàn)之前就已經(jīng)升高,因此我們可以推論血清NGAL水平可能先于尿微量白蛋白排泄率預(yù)測(cè)糖尿病腎臟損害。 本研究檢測(cè)了糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平,血清APN水平隨ACR升高而逐漸升高,NA組、MA組、CA組各組間血清APN水平逐漸升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)；CA組APN水平達(dá)到最高,顯著高于其他兩組和健康對(duì)照組(NC組),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。本研究2型糖尿病患者血清APN水平隨著腎臟損害的進(jìn)展逐漸升高,對(duì)靶器官的保護(hù)作用也會(huì)逐漸增強(qiáng),血液循環(huán)中脂聯(lián)素分泌濃度升高加上患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降,使尿液中脂聯(lián)素濃度水平升高；而血液循環(huán)中脂聯(lián)素濃度升高可能是由脂肪組織細(xì)胞合成分泌脂聯(lián)素增多,這樣脂聯(lián)素可以減輕晚期DN患者微血管病變的損害。糖尿病患者血清APN水平與ACR呈正相關(guān)性(r=0.828,P0.01),血清APN水平與GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.816,P0.01)；因此推論血清脂聯(lián)素水平與糖尿病腎病患者腎臟功能受損的嚴(yán)重程度相一致,一定程度上可反映DN的發(fā)生發(fā)展。 結(jié)論 1.DM患者隨著蛋白尿程度的增加,血清NGAL和APN的水平升高,且二者均與ACR呈正相關(guān)關(guān)系,而與GFR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。 2.NGAL、APN可能參與了DN的發(fā)生與發(fā)展,檢測(cè)血清NGAL、APN有望成為判斷DN腎損害程度的指標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2;R692

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2571895