【摘要】：研究背景 腎移植是終末期腎臟病患者的最佳治療方案。腎移植術后需使用免疫抑制劑預防排斥反應,從而達到患者與移植物的順利存活。在20世紀80年代開始使用的鈣調磷酸酶抑制劑(Calcineurin Inhibitors, CNI):主要包括環(huán)孢素(Cyclosporine,CsA)和他克莫司(Tacrolimus,Tac),因其可以有效的減少急性排斥反應發(fā)生率和改善腎移植近期療效,成為了腎移植術后免疫抑制治療的基礎用藥;鈣調磷酸酶抑制劑通過與相應的胞漿受體結合形成胞漿受體蛋白復合物即環(huán)孢素與環(huán)啡啉(cyclophilin)結合、他克莫司與他克莫司結合蛋白(FKBP)結合從而抑制鈣調磷酸酶的去磷酸化作用,破壞在T細胞活化方面具有重要作用的細胞因子基因表達,抑制淋巴細胞的增殖,進而起到預防排斥反應的作用。目前,絕大多數腎移植術后初期使用的免疫抑制方案中均包含鈣調磷酸酶抑制劑；但是,由于鈣調磷酸酶抑制劑的腎毒性,移植腎的遠期存活率并沒有得到明顯改善。環(huán)孢素和他克莫司均可引起移植腎入球小動脈的收縮,從而導致腎小球發(fā)生缺血性損傷；與此同時,此類藥物還可以促進細胞外基質沉積,進而引起移植腎的纖維化,導致腎移植功能惡化,嚴重影響患者及移植腎的存活。相關報道指出,在持續(xù)使用鈣調磷酸酶抑制劑超過10年的患者中,有大于10%的患者需接受腎臟替代治療[4]。為了延長移植腎的長期存活,臨床上開始探索避免使用此類藥物的免疫抑制方案；不具有腎毒性的免疫抑制劑西羅莫司(Sirolimus, SRL)的出現(xiàn),為避免使用鈣調磷酸酶抑制劑提供了可能。西羅莫司,是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制藥(Mammalian Target of Rapamycin inhibitors, mTORi),是從放線菌培養(yǎng)液中分離出來的大環(huán)內酯類抗生素,最初作為一種抗真菌藥物被開發(fā),但它在動物模型中表現(xiàn)出免疫抑制效應,后來被批準為維持免疫抑制劑。其免疫抑制作用機制同鈣調磷酸酶抑制劑有特異性差別;與鈣調磷酸酶抑制劑相似的是,西羅莫司與胞漿蛋白(即FKBP)結合,但西羅莫司-FKBP復合物不會抑制鈣調磷酸酶,避免了鈣調磷酸酶抑制劑的腎毒性；西羅莫司-FKBP復合物抑制雷帕霉素靶蛋白(TOR),阻斷細胞由G1向S期轉化,抑制淋巴細胞的增殖分化,從而起到預防排斥反應的作用。1999年的一項歐洲11個中心的隨機對照試驗結果顯示[6],腎移植術后初期使用西羅莫司同鈣調磷酸酶抑制劑相比,術后12個月時,在移植物丟失率、患者死亡率和經病理活檢證實的急性排斥反應發(fā)生率方面,兩者類似；且西羅莫司組患者的血肌酐要低于鈣調磷酸酶抑制劑組；指出西羅莫司可以作為腎移植術后免疫抑制方案的基礎用藥。此后,臨床上關于腎移植術后初期使用西羅莫司的研究不斷出現(xiàn),但關于腎移植術后初期使用西羅莫司且避免使用鈣調磷酸酶抑制劑臨床效果好壞的爭議也層出不窮；例如,一些臨床試驗指出腎移植術后初期使用西羅莫司同鈣調磷酸酶抑制劑相比,在保護移植腎功能方面無明顯差異；一些試驗指出腎移植術后初期使用西羅莫司同鈣調磷酸酶抑制劑相比,會增加急性排斥反應發(fā)生率、移植物丟失率以及患者死亡率；并且在移植腎功能延遲恢復、手術切口并發(fā)癥以及巨細胞病毒感染等方面也存在不小爭議。 目的 查閱相關文獻,篩選合適的隨機對照試驗進行此次Meta分析,以權衡這兩種免疫抑制方案的利弊,希望對臨床上腎移植術后初期免疫抑制方案的選用提供一定的參考意義。 方法 本分析主要根據Cochrane系統(tǒng)評價方法中隨機對照試驗1neta分析的相關指南進行資料的收集和分析。以"Sirolimus, The Calcineurin Inhibitors, Cyclosporine, Tacrolimus, Kidney Transplantation"及其同義詞為關鍵詞,利用計算機檢索英文數據庫：PubMed、SCI、EMBASE、Cochrane圖書館臨床隨機對照試驗資料庫(Cochrane Central Register of Controlled Trials);以“西羅莫司、鈣調磷酸酶抑制劑、環(huán)孢素、他克莫司、腎移植”及其同義詞為關鍵詞,利用計算機檢索中文數據庫：相關期刊論文(CNKI)、萬方全文數據庫(WANFANG DATE)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、維普全文數據庫(VIPC)中有關腎移植術后初期使用西羅莫司同鈣調磷酸酶抑制劑相對比的隨機對照試驗(RCTs)。并且手工檢索相關雜志及學位論文匯編等作為補充,如：《中華器官移植雜志》、《中華泌尿外科雜志》、《中華腎臟病雜志》、《腎臟病與透析腎移植雜志》、《器官移植》、《臨床泌尿外科雜志》、《臨床腎臟病雜志》等腎移植及相關專業(yè)期刊中文雜志。 制定相應的文獻納入和排除標準,主要納入腎移植術后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調磷酸酶抑制劑)同鈣調磷酸酶抑制劑相對比的隨機對照試驗；排除非隨機對照、多重器官聯(lián)合移植、兒童腎移植、由鈣調磷酸酶抑制劑向西羅莫司轉換、在西羅莫司為基礎的免疫抑制方案中停用鈣調磷酸酶抑制劑、鈣調磷酸酶抑制劑同西羅莫司聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑相對比等臨床試驗。 對納入的試驗進行質量評估,使用Jadad評分量表對所納入文獻的方法學質量進行評價,主要對以下3個內容進行評分：1.隨機分組序列的產生方法：2.雙盲法;3.退出與失訪(評分3分,則認為該試驗質量較低；評分≥3,則認為該試驗具有較高的質量)。同時判斷其是否使用分配隱藏(Allocation Concealment,AC)和是否采用意向性分析(Intention to Treat,ITT)來輔助評價所納入試驗的方法學質量。 提取所納入文獻中關于移植后相關臨床效果的指標,包括移植后6個月及12個月時的患者血肌酐(Serum Creatinine)、肌酐清除率(Calculated Creatinine Clearances)、經病理活檢證實的急性排斥反應發(fā)生率(Biopsy-Proven AcuteRejection, BPAR)、排除帶功能腎死亡的移植物丟失率(Graft Loss Excluding Deaths)、總體移植物丟失率(Graft Loss Overall)、患者死亡率(Patient Mortality)方面的數據以及腎移植術后移植腎功能延遲恢復發(fā)生率(Delayed Graft Function,DGF)、手術切口并發(fā)癥發(fā)生率(Wound Complications)和巨細胞病毒感染發(fā)生率(CMV infections)方面的數據。因腎移植術后手術切口并發(fā)癥及巨細胞病毒感染常發(fā)生在術后的數月時間內(移植腎功能延遲恢復定義為腎移植術后一周內仍需接受透析治療的情況),因此,此次研究在分析此3種數據時并未按照特定時間點進行合并。 使用RevMan5.2軟件對以上數據進行Meta分析,在合并效應量之前,采用卡方檢驗(Chi-square test)和12統(tǒng)計量檢驗其異質性,規(guī)定P0.1或1250%為異質性具有統(tǒng)計學意義。若各研究間異質性無統(tǒng)計學意義,采用固定效應模型(Fixed Effect)進行分析；若具有統(tǒng)計學意義,則采用隨機效應模型(Random Effects)。若異質性具有統(tǒng)計學意義,則行敏感性分析,排除可能是導致異質性的某些研究后,重做Meta分析。采用加權均數差(Weighted Mean Difference, WMD)作為連續(xù)性變量的統(tǒng)計量,并以95%CI (Confidence Interval,CI)表示;采用相對危險度(Relative Risk, RR)作為二分類變量的統(tǒng)計量,并以95%CI表示；使用u檢驗,當檢驗效能P0.05時,代表差異具有統(tǒng)計學意義。本次Meta分析使用漏斗圖(Funnel Plots)與失安全系數(Fail-safe Number)評價發(fā)表偏倚(Publish Bias)。 結果 共納入14項隨機對照試驗,共1731位患者。其中12項試驗的Jadad評分達到3分(86%),其余2項得分均為2分。13項試驗(93%)采用意向性分析；9項試驗(64%)采用分配隱藏。 Meta分析結果顯示,西羅莫司組的血肌酐(μmol/L)在術后6個月(6項RCTs;P=0.0001;95%CI:-19.29～6.32)及12個月(5項RCTs; P0.00001;95%CI:-21.10～8.24)時均顯著低于鈣調磷酸酶抑制劑組,差異具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組的肌酐清除率(ml/min)在術后6個月(7項RCTs;P=0.002;95%CI：2.24-10.03)及12個月(7項RCTs;P=0.02;95%CI:1.08～11.10)時均顯著高于鈣調磷酸酶抑制劑組,差異具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組經病理活檢證實的急性排斥反應發(fā)生率在術后6個月(6項RCTs:P=0.15;95%CI:0.85～2.79)及12個月(7項RCTs:P=0.65;95%CI:0.66-1.94)時同鈣調磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組排除帶功能腎死亡的移植物丟失率在術后6個月(5項RCTs: P=0.27;95%CI:0.73～3.10)及12個月(7項RCTs;P=0.23;95%CI:0.78～2.87)時同鈣調磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組總體移植物丟失率在術后6個月(5項RCTs;P=0.17;95%CI:0.82～3.19)及12個月(8項RCTs;P=0.41;95%CI:0.75～2.04)時同鈣調磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組患者死亡率在術后6個月(7項RCTs;P=0.07;95%CI:0.91～18.56)及12個月(9項RCTs;p=0.84;95%CI:0.49～2.39)時同鈣調磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組移植腎功能延遲恢復發(fā)生率同鈣調磷酸酶抑制劑組相比,差異不具有統(tǒng)計學意義(6項RCTs;P=0.50;95%CI:0.85～1.39)。 西羅莫司組手術切口并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于鈣調磷酸酶抑制劑組(10項RCTs;P0.00001;95%CI:1.89～3.90),差異具有統(tǒng)計學意義。 西羅莫司組巨細胞病毒感染發(fā)生率顯著低于鈣調磷酸酶抑制劑組(10項RCTs;P0.00001;95%CI:0.22～0.55),差異具有統(tǒng)計學意義。 結論 1.腎移植術后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調磷酸酶抑制劑)的免疫抑制方案同以鈣調磷酸酶抑制劑為基礎的免疫抑制方案相比,術后6個月及12個月時,在保護移植腎功能方面具有一定的優(yōu)勢。 2.腎移植術后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調磷酸酶抑制劑)的免疫抑制方案同以鈣調磷酸酶抑制劑為基礎的免疫抑制方案相比,術后6個月及12個月時,在經病理活檢證實的急性排斥反應發(fā)生率、移植物丟失率及患者死亡率方面的差異不顯著；并且兩組在移植腎功能延遲恢復發(fā)生率方面的差異同樣不具有統(tǒng)計學意義。 3.腎移植術后初期使用西羅莫司(避免使用鈣調磷酸酶抑制劑)的免疫抑制方案同以鈣調磷酸酶抑制劑為基礎的免疫抑制方案相比,在一定程度上降低了巨細胞病毒感染的風險,但同時也在一定程度上增加了術后發(fā)生手術切口并發(fā)癥的風險。 4.此類避免使用鈣調磷酸酶抑制劑而使用西羅莫司的免疫抑制方案可以作為腎移植術后初期免疫抑制方案的一種選擇。腎移植術后免疫抑制方案的選擇應根據患者的具體情況,選擇個體化的、合適的免疫抑制方案。 5.本次分析未能納入未發(fā)表或正在進行中的隨機對照試驗,因此存在發(fā)表偏倚風險,在參考此次分析的結果時應聯(lián)系具體的臨床情況,謹慎對待。 6.為求得更加可靠及準確的臨床數據,仍需進一步開展設計更加合理、方法學質量更高、樣本量更大、隨訪時間更長、多中心的隨機對照試驗。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R699.2

【參考文獻】

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本文編號：2532879