【摘要】：背景與目的 IgA腎�。↖gA nephropathy，IgAN)是一種常見(jiàn)的慢性腎小球疾病，是以腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢大量IgA或以IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積為主要病理特征的一種慢性腎臟疾病。我國(guó)是IgA腎病高發(fā)的國(guó)家，IgA腎病約占我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病的45%～50%，其中約80%的IgA腎病患者為青壯年，IgA腎病并不是一種良性病變，大多數(shù)患者病情呈慢性進(jìn)展性發(fā)展，大約25%～30%的IgA腎病患者在發(fā)病25～30年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎臟�。‥SRD），IgA腎病也是導(dǎo)致我國(guó)慢性腎功能衰竭（CRF）的主要病因。 IgA腎病確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，關(guān)于IgA腎病的治療方案也存在很大爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外均缺乏治療IgA腎病的統(tǒng)一方案。大量的前瞻性研究已經(jīng)證實(shí)蛋白尿、高血壓、腎功能損傷、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化及腎小動(dòng)脈硬化是影響IgA腎病預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素，故目前IgA腎病的治療多依據(jù)上述指標(biāo)的嚴(yán)重程度選擇相應(yīng)的治療方案，達(dá)到減少尿蛋白、控制血壓、延緩腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化從而達(dá)到延緩腎功能減退的速度，延長(zhǎng)進(jìn)入終末期腎臟病時(shí)間的目的。目前國(guó)內(nèi)外用于IgA腎病治療的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（如來(lái)氟米特、霉酚酸酯、雷公藤等）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、抗凝、抗血小板聚集藥物、魚(yú)油、降脂藥（他汀類藥物）及中藥等。 環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形多肽，是一種從土壤霉菌中分離出來(lái)的強(qiáng)效、高選擇性的免疫抑制劑。CsA通過(guò)與T淋巴細(xì)胞膜上的高親和力受體蛋白結(jié)合，并被動(dòng)彌散通過(guò)細(xì)胞膜，在分子水平上干擾IL-2助催化劑與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，抑制IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制IL-2的生成及其受體的表達(dá)，使細(xì)胞毒T細(xì)胞的聚集作用減弱，從而減少其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生與聚集，使炎癥反應(yīng)減輕或消失，CsA還能在一定程度上抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖。此外，CsA還可以減少腎臟血流量，降低腎小球?yàn)V過(guò)壓，減少尿蛋白的產(chǎn)生。既往CsA廣泛用于器官移植術(shù)后抗排異及免疫性疾病的治療，近年來(lái)也逐漸應(yīng)用于難治性腎病綜合征和其它腎臟疾病的治療，有學(xué)者報(bào)道用CsA聯(lián)合激素治療以大量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的IgA腎病，取得了較好的臨床療效，且治療過(guò)程中未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但目前國(guó)內(nèi)外單獨(dú)用CsA治療IgA腎病的報(bào)道較少，因此本研究采用環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療以中小量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的經(jīng)腎活檢病理證實(shí)為IgA腎病的IgA腎病患者（Lee氏分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)），同時(shí)以單純科素亞治療為對(duì)照，觀察治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化，評(píng)價(jià)環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療IgA腎病的療效及安全性，為臨床上治療IgA腎病提供新的治療思路。 資料和方法 1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用前瞻性、單中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)方案。 2、臨床資料2011年5月至2013年5月武警總醫(yī)院腎內(nèi)科門(mén)診及病房收治的符合入選條件的IgA腎病患者40例，按照腎活檢確診時(shí)間的先后順序隨機(jī)分成單純科素亞治療對(duì)照組及環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組20例，兩組患者治療前年齡、性別、血壓、24小時(shí)尿蛋白定量、血肌酐差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組有2例患者治療過(guò)程中血肌酐值升高超過(guò)基線值的30%而停藥，未完成治療，不計(jì)入療效，但計(jì)入不良反應(yīng)，兩組共完成治療38例。所有患者均經(jīng)腎活檢病理診斷為原發(fā)性IgA腎病，并排除紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgA腎病，組織學(xué)評(píng)分采用Lee氏分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 3、治療方法經(jīng)過(guò)4周的洗脫期后，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的40例IgA腎病患者按照腎活檢確診時(shí)間的先后順序，隨機(jī)分配到科素亞對(duì)照組和環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組，科素亞對(duì)照組（科素亞+阿司匹林腸溶片）；環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組（環(huán)孢素A+科素亞+阿司匹林腸溶片）�？扑貋喥�(gòu)自杭州默沙東制藥有限公司，100mg/片，起始劑量100mg/d；環(huán)孢素A軟膠囊購(gòu)自杭州中美華東制藥有限公司，25mg/粒，起始劑量100mg/d，分2次口服，服用1周后檢測(cè)環(huán)孢素A谷濃度，使CsA谷濃度維持在100~200ng/ml，根據(jù)CsA谷濃度調(diào)整CsA劑量，CsA最大劑量不超過(guò)5mg.kg-1.d-1，如果CsA治療過(guò)程中，血肌酐值（Scr）較治療起始時(shí)升高30%則停藥，如果升高幅度30%則減量，每次減少0.5~1.0mg.kg-1.d-1。治療期間根據(jù)血壓情況酌情調(diào)整科素亞片用量，使血壓控制在130/80mmHg以內(nèi)，若血壓持續(xù)升高，可加用鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。 4、觀察指標(biāo)觀察所有患者治療前及治療后2周、4周、8周、12周、24周血壓、尿常規(guī)、血常規(guī)，肝功能（ALT、AST、Alb），腎功能（Scr、UA），血糖（GLU），血鉀（K+），24小時(shí)尿蛋白定量，環(huán)孢素濃度等指標(biāo)的變化，并記錄不良反應(yīng)。 5、療效評(píng)價(jià)完全緩解：尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24小時(shí)尿蛋白定量0.3g，血漿白蛋白"g35g/L，血肌酐正常；顯效：24小時(shí)尿蛋白定量較治療前減少50%，血漿白蛋白35g/L，血肌酐穩(wěn)定；有效：24小時(shí)尿蛋白定量較治療前減少25%，而50%，血肌酐穩(wěn)定；無(wú)效：未達(dá)上述指標(biāo)或加重。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))／(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+無(wú)效例數(shù))，起效時(shí)間：尿蛋白定量下降50％或50%以上的最近時(shí)間。 6、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，所有計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（χ—±s）表示，治療前后計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療前后兩組比較采用成組樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用χ—2檢驗(yàn)，P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1、治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化治療2周后環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組24小時(shí)尿蛋白定量與治療前比較即有顯著下降(P0.05)。所有患者治療4周后24小時(shí)尿蛋白定量水平均較治療前顯著下降(P0.05)，與科素亞對(duì)照組相比，環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組患者24小時(shí)尿蛋白定量下降更為明顯，兩組比較（0.82±0.33vs0.51±0.23），差異有顯著性（P0.05）。所有患者的血漿ALB治療前均在正常范圍，治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯變化（P0.05），，治療過(guò)程中所有患者的肝腎功能及血常規(guī)均未發(fā)生顯著變化（P0.05）。 2、療效觀察觀察結(jié)束時(shí)，科素亞對(duì)照組：完全緩解7例（7/20，35.0%），顯效4例（4/20，20.0%），有效4例（4/20，20.0%），無(wú)效5例（5/20，25.0%），有效率達(dá)75.0%；環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組：完全緩解12例（12/18，66.7%），顯效4例（4/18，22.2%），有效1例（1/18，5.6%），無(wú)效1例（1/18，5.6%），有效率達(dá)94.4%。 3、不良反應(yīng)環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療組7例患者出現(xiàn)震顫，未給予特殊治療，隨著藥物減量逐漸減輕；5例患者出現(xiàn)血尿酸升高，給予降尿酸治療后逐漸恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)治療；4例患者出現(xiàn)血肌酐輕度升高，其中有2例未超過(guò)基線值的30%在藥物減量的過(guò)程中血肌酐水平逐漸恢復(fù)正常，2例患者因血肌酐水平升高超過(guò)基線值的30%而停藥；4例患者出現(xiàn)多毛，未給予處理，隨著藥物減量逐漸好轉(zhuǎn)；2例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，給予保肝、降酶治療后轉(zhuǎn)氨酶逐漸恢復(fù)正常�？扑貋唽�(duì)照組患者治療過(guò)程中均未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 結(jié)論 與單純科素亞治療相比，環(huán)孢素A聯(lián)合科素亞治療更能迅速、持久降低IgA腎病患者的尿蛋白，延緩腎功能進(jìn)展，且不良反應(yīng)少，可作為IgA腎病患者藥物治療新的選擇。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R692.31

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2513546