【摘要】：研究背景：下尿路癥狀（Lower urinary tract symptoms, LUTS）最開(kāi)始是用于描述男性良性前列腺增生（Benign Prostate Hyperplasia,BPH）的一組癥候群，但是近些年的觀察研究表明它普遍存在于各種不同年齡段的人群中，甚至包括女性人群（本課題主要針對(duì)男性人群研究）。目前，評(píng)估LUTS嚴(yán)重程度的方法主要是用國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分表（International Prostate Symptom Score, IPSS，具體評(píng)分如附表一所示）來(lái)進(jìn)行，包含三部分：1.儲(chǔ)尿期癥狀（即刺激癥狀：尿頻、尿急和夜尿）；2.排尿期癥狀（即梗阻癥狀：尿不盡、間斷性排尿、尿線(xiàn)變細(xì)和排尿費(fèi)力）；3.生活質(zhì)量評(píng)估。LUTS具有病因復(fù)雜、發(fā)病率高、難以治愈等特點(diǎn)，因此以此癥候群為主訴的患者構(gòu)成了泌尿外科及男性科門(mén)診的主要疾病就診組成部分，它不僅嚴(yán)重地降低了患者的生活質(zhì)量及帶給患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且由于其常常與慢性前列腺炎、性功能障礙、不育癥等疾病交叉共存，還給患者留下了沉重的精神思想包袱。因此為了更好的治療效果，從病因?qū)W上探討LUTS的發(fā)病機(jī)制及影響因素就顯得尤為重要。 基于前列腺增生組織病理切片中經(jīng)常觀察到有慢性炎癥的侵潤(rùn)、以及炎癥涉及膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征等而引起LUTS的事實(shí)，許多研究已經(jīng)推斷并證實(shí)炎癥，特別是慢性炎癥在LUTS的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要的角色；而且，近年來(lái)幾個(gè)流行病學(xué)橫斷面研究已經(jīng)證實(shí)：循環(huán)中急性炎癥標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）的水平與LUTS的發(fā)病有重要的相關(guān)性。另一方面，諸如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)等生活習(xí)慣都曾被報(bào)道因引起機(jī)體炎癥狀態(tài)的改變，而與LUTS的發(fā)病有一定的相關(guān)性，但是，經(jīng)過(guò)全面的文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)這些報(bào)道多是關(guān)于歐美人群的研究，而對(duì)于黃種人，特別是中國(guó)人的大規(guī)模人群的研究卻鮮有報(bào)道。再且，有研究已經(jīng)提示LUTS的發(fā)病或許與遺傳因素相關(guān)，但是迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)有通過(guò)對(duì)其進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（Genome-wide association study, gwas）來(lái)探索其發(fā)病機(jī)制與遺傳因素關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。 基于以上的研究背景，本課題將以廣西防城港地區(qū)男性健康調(diào)查項(xiàng)目及泌尿外科和男科門(mén)診收集的患有LUTS疾患的男性病例為基礎(chǔ)，從以下四個(gè)層面探討系統(tǒng)性炎癥、飲酒及遺傳因素在LUTS發(fā)病過(guò)程中的作用，并分析其內(nèi)在的聯(lián)系： 第一部分男性下尿路癥狀的 患病風(fēng)險(xiǎn)度與血清超敏C反應(yīng)蛋白的水平成正相關(guān) 目的：通過(guò)對(duì)廣西防城港地區(qū)男性健康的調(diào)查研究，探討血清C反應(yīng)蛋白（CRP）與下尿路癥狀（LUTS）的關(guān)系。 方法：研究數(shù)據(jù)來(lái)源于2009年9月-12月期間本課題組在廣西防城港地區(qū)開(kāi)展的第一次男性健康體檢調(diào)查，共收集了4303例自愿參加體檢的年齡介于17-88歲之間的男性健康體檢者的信息。在本研究中，使用高度敏感的檢測(cè)方法對(duì)男性體檢者的血清C反應(yīng)蛋白進(jìn)行檢測(cè)（High sensitivity C-reactive protein，HsCRP），LUTS的輕重程度使用國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分表進(jìn)行評(píng)估。與此同時(shí)，一些個(gè)人生活習(xí)慣及特征，諸如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、身高和體重等，以及糖尿病、冠心病和高血壓等疾病史亦被收集記錄。通過(guò)制定嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終本研究納入1452例男性健康體檢者的信息進(jìn)行分析。 結(jié)果：本研究將納入人群按照無(wú)LUTS（IPSS=0）、輕度LUTS（IPSS=1-7）和中到重度LUTS（IPSS7）分成三組，比較其基線(xiàn)特征的分布狀況，我們注意到HsCRP和年齡因素在其中的分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（正相關(guān)，P 0.001）。另外，將HsCRP三分位劃分，比較中到重度LUTS患病風(fēng)險(xiǎn)與HsCRP的相關(guān)性，數(shù)據(jù)顯示：處于第三分位HsCRP水平的人群其患中到重度LUTS及下刺激癥狀的風(fēng)險(xiǎn)度是處于第一分位HsCRP水平人群的1.72及1.93倍（P 0.05）；而在單個(gè)癥狀的LUTS分析，當(dāng)比較其在第三分位HsCRP水平和第一分位HsCRP水平的患病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，有意義的相關(guān)性存在于尿急（OR=1.74,95%CI=1.09 2.78）及夜尿（OR=1.64,95%CI=1.18 2.27）癥狀，且這些結(jié)果在經(jīng)過(guò)多重混雜因素的校正之后仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：本研究的結(jié)果第一次證實(shí)：在中國(guó)男性人群中，患LUTS的風(fēng)險(xiǎn)度與血清超敏C反應(yīng)蛋白（HsCRP）的水平成正相關(guān)，從這一結(jié)果我們亦可以推斷炎癥可能涉及到LUTS的發(fā)病過(guò)程。第二部分外周血總的及分類(lèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與下尿路癥狀相關(guān)性的調(diào)查研究 目的：很多研究報(bào)道的結(jié)果已經(jīng)表明炎癥因素是下尿路癥狀（LUTS）病因?qū)W中重要的一個(gè)，但這些研究大多集中于組織及細(xì)胞學(xué)層面，而循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥因素與LUTS的相關(guān)性尚未得到明確的證實(shí)。因此，本課題旨在通過(guò)利用第二次防城港地區(qū)男性健康調(diào)查的數(shù)據(jù)，在大范圍中國(guó)男性人群中，深入探究循環(huán)系統(tǒng)重要的炎癥標(biāo)記物——外周血總的及分類(lèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與LUTS的關(guān)系，以及影響LUTS的相關(guān)環(huán)境因素。 方法：研究數(shù)據(jù)來(lái)源于本課題第二次廣西防城港地區(qū)男性健康調(diào)查，此項(xiàng)目開(kāi)展與2011年7月-11月，是一個(gè)基于男性人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的大范圍的（年齡介于18-88歲之間）橫斷面研究。本研究總共納入4694個(gè)研究對(duì)象，總的及分類(lèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)是使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀來(lái)進(jìn)行，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）表用于LUTS嚴(yán)重程度的評(píng)估。此外，一些統(tǒng)計(jì)分析的混雜因素：如身高、體重及年齡等個(gè)人特征；吸煙、飲酒等生活習(xí)慣；糖尿病、高血壓等疾病史也被納入綜合分析。T檢驗(yàn)（Student’t test）及卡方檢驗(yàn)（χ2）用于比較相關(guān)混雜因素在不同人群中的分布狀況，而多變量的邏輯回歸模型則用于分析LUTS的患病風(fēng)險(xiǎn)度。 結(jié)果：本研究將納入人群按照無(wú)到輕度LUTS（IPSS=0-7）和中到重度LUTS（IPSS7）分為兩組，分別比較研究對(duì)象相關(guān)特征在其中的分布狀況。結(jié)果表明：總的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在中到重度LUTS組中的分布明顯高于無(wú)到輕度癥狀組；除此之外，收縮壓、年齡、吸煙、教育和糖尿病因素在無(wú)到輕度LUTS組及中到重度組中的分布亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在多變量的邏輯回歸模型分析中，依照外周血總的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的四分位數(shù)，分別將研究對(duì)象分為四組，比較其患中到重度LUTS的風(fēng)險(xiǎn)度與上述因素的相關(guān)性。結(jié)果顯示：處于高水平的總的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的人群相對(duì)于低水平者，其患中到重度LUTS及梗阻癥狀的風(fēng)險(xiǎn)度明顯增高（P0.05），而對(duì)于LUTS的單個(gè)癥狀，主要表現(xiàn)在間斷性排尿及尿急癥狀（P0.05）。此外，處于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)第四分位數(shù)的人群，其患排尿刺激癥狀（OR=1.49,95%CI=1.08-2.05）及尿流變細(xì)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)度較第一分位數(shù)的人群明顯升高（OR=1.93,95%CI=1.13-3.29）。所有的這些結(jié)果都獨(dú)立于相關(guān)混雜因素而存在。另外，在混雜因素的二元邏輯回歸分析模型中，我們也注意到患LUTS的風(fēng)險(xiǎn)與年齡、高血壓、飲酒、教育程度及糖尿病因素有明顯的相關(guān)性。 結(jié)論：本研究以大樣本量的男性人群為研究基礎(chǔ)，第一次指出了患中到重度LUTS的風(fēng)險(xiǎn)與外周血總的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)成正相關(guān)的關(guān)系；眾多因素，如年齡、高血壓、飲酒、教育程度及 糖尿病等都有可能構(gòu)成LUTS的危險(xiǎn)因素。此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了“炎癥有可能涉及到LUTS的發(fā)病過(guò)程”的推斷。 第三部分飲酒與下尿路癥狀相關(guān)性的調(diào)查研究 目的：酒，自古以來(lái)都是人們生活中不可或缺的重要組成部分，很多研究報(bào)道已經(jīng)指出飲酒與下尿路癥狀（LUTS）存在一定的相關(guān)性，但其結(jié)果常常是有矛盾或是存在爭(zhēng)論的，且類(lèi)似的相關(guān)研究在中國(guó)人群中較為缺乏。因此，以第一次防城港地區(qū)男性健康調(diào)查的數(shù)據(jù)為基準(zhǔn)，本研究旨在深入探究我國(guó)成人飲酒的頻率及時(shí)間與LUTS的關(guān)系。 方法：本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于第一次廣西防城港地區(qū)男性健康調(diào)查，該項(xiàng)目開(kāi)展于2009年9月-12月，是一個(gè)基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息的大規(guī)模的橫斷面調(diào)查研究，共收集了4303個(gè)研究對(duì)象的資料。通過(guò)制定嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（詳見(jiàn)正文方法學(xué)部分），本研究最終納入3229個(gè)研究對(duì)象，年齡介于18-79歲之間。通過(guò)制定統(tǒng)一的調(diào)查問(wèn)卷，醫(yī)生與健康體檢者之間進(jìn)行一對(duì)一的詳細(xì)的交流，記錄每個(gè)人詳細(xì)的飲酒史，包括飲酒頻率（分為：每天或幾乎每天；每周3-4次；每周1-2次；每周1次；從未飲酒）及最開(kāi)始飲酒的時(shí)間（用于計(jì)算飲酒年限）。LUTS的嚴(yán)重程度用國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分表來(lái)進(jìn)行評(píng)估，并分為總的LUTS、刺激癥狀及梗阻癥狀。另外，，一些統(tǒng)計(jì)分析的混雜因素：如年齡及體重指數(shù)等個(gè)人特征；吸煙、運(yùn)動(dòng)等生活習(xí)慣；糖尿病、高血壓等疾病史也被納入作為校正因素進(jìn)行綜合分析。卡方檢驗(yàn)（χ2）用于比較相關(guān)混雜因素在不同LUTS人群中的分布狀況，而多變量的邏輯回歸模型則用于分析患LUTS的風(fēng)險(xiǎn)度與飲酒的相關(guān)性。 結(jié)果：LUTS在整個(gè)男性人群中的患病率為8.3%，而且隨著年齡的增長(zhǎng)成明顯的上升趨勢(shì)。將LUTS依照嚴(yán)重程度劃分為無(wú)癥狀組（IPSS=0）、輕度癥狀組（IPSS=1-7）及中到重度癥狀組（IPSS≥8），我們觀察到年齡、飲酒、運(yùn)動(dòng)、體重指數(shù)、吸煙、教育程度及高血壓在三組人群中的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多變量的邏輯回歸分析顯示，每周飲酒1-2次的人群其患下尿路梗阻癥狀的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于從不飲酒的人群(OR=0.45,95%CI=0.29-0.70)，而且這種關(guān)系獨(dú)立于年齡及多重校正因素而存在。分別將總?cè)巳杭懊恳粋�(gè)飲酒頻率的人群按照飲酒年限的長(zhǎng)短平均劃分為四組及三組，比較患LUTS的風(fēng)險(xiǎn)與飲酒年限的關(guān)系。結(jié)果提示：雖然在總?cè)巳旱牡谌M、每周飲酒1-2次和每周1次人群的第二組其患下尿路梗阻癥狀的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于從未飲酒者低，且亦獨(dú)立于年齡及多重校正因素而存在，但在整個(gè)模型中未能直接的顯示LUTS的患病風(fēng)險(xiǎn)與飲酒年限成負(fù)相關(guān)的關(guān)系。 結(jié)論：本研究結(jié)果提示適當(dāng)?shù)娘嬀疲恐?-2次）有益于保護(hù)男性L(fǎng)UTS的發(fā)生，而飲酒時(shí)間的長(zhǎng)短與改善或加重LUTS無(wú)直接的相關(guān)性。此結(jié)論對(duì)于培養(yǎng)廣大居民具備正確的飲酒觀有一定的指導(dǎo)意義，但由于橫斷面研究的先天局限性，該觀點(diǎn)仍需大量的隊(duì)列研究加以證實(shí)。 第四部分中國(guó)男性下尿 路癥狀病例-對(duì)照的全基因組關(guān)聯(lián)研究 目的：眾多報(bào)道已經(jīng)表明良性前列腺增生（BPH）的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，基于BPH與下尿路癥狀（LUTS）的密切相關(guān)性及幾篇針對(duì)雙生子人群的研究表明LUTS具有較高遺傳度的證據(jù)，可推斷LUTS的發(fā)病或許亦受到遺傳因素的影響，但迄今為止卻鮮有針對(duì)其與遺傳關(guān)系的研究報(bào)道，因此本課題將利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的方法，在一個(gè)中國(guó)男性人群中探索遺傳因素與LUTS的關(guān)系。 方法：研究采用病例-對(duì)照的形式：病例樣本來(lái)自到中國(guó)人民解放軍第三0三醫(yī)院、玉林市第一人民醫(yī)院、貴港市人民醫(yī)院及欽州市第一人民醫(yī)院泌尿男科門(mén)診就診的患者，IPSS≥8分；對(duì)照樣本來(lái)自第一次防城港地區(qū)男性健康調(diào)查（FAMHES I，具體如前幾個(gè)部分所述）所收集的健康體檢者，IPSS=0。通過(guò)制定嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最后分別納入信息完整、都有血標(biāo)本的病例及對(duì)照樣本為1047例和1049例，年齡≥18周歲。采用艾德萊DNA試劑盒，利用血標(biāo)本提取每個(gè)樣本的DNA，然后Illumina相關(guān)芯片用于單核苷酸多態(tài)性（SNP）的基因分型；卡方檢驗(yàn)（χ2）則用于比較納入研究人群基本特征的分布狀況。 結(jié)果：不同年齡段人群（除30-39歲組）及其體重指數(shù)（BMI）在病例組及對(duì)照組中的構(gòu)成狀況存在明顯差異（P0.001）。將一期GWAS所觀察到的、代表SNP位點(diǎn)與LUTS相關(guān)程度強(qiáng)弱的所有P值與理論期望的P值比較，其膨脹因子λGC為1.04（Q-Q圖示）；而全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的結(jié)果以曼哈頓圖的形式顯示，其中一個(gè)SNP位點(diǎn)與LUTS的相關(guān)性非常顯著（P1×10-8），但周邊沒(méi)有type點(diǎn)與之緊密連鎖，因而被當(dāng)做基因型填補(bǔ)（imputation）點(diǎn)而被舍棄；另外，從圖中可知代表與LUTS相關(guān)性強(qiáng)弱的P值小于5×10-5的SNP位點(diǎn)共有32個(gè)，其中介于10-5和10-6的有17個(gè)，本課題將選取這17個(gè)相對(duì)更為顯著的SNP位點(diǎn)進(jìn)行LUTS二期病例-對(duì)照GWAS的驗(yàn)證研究，其中，根據(jù)當(dāng)前對(duì)LUTS病因的研究現(xiàn)狀，兩個(gè)SNP位點(diǎn)值得我們?nèi)リP(guān)注，即與飲酒關(guān)系密切的rs348475，ALDH1A1（乙醛脫氫酶1A1）基因以及對(duì)胰島素代謝有重要影響的rs350430，ISL1（胰島素轉(zhuǎn)錄因子1）基因。 結(jié)論：本課題第一次利用GWAS的方法，在一期研究中發(fā)現(xiàn)了中重度LUTS與遺傳因素存在著密切的相關(guān)性。結(jié)合當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，我們推斷個(gè)體基因的變異有可能通過(guò)影響酒精及胰島素的代謝而對(duì)LUTS的發(fā)病過(guò)程產(chǎn)生影響，當(dāng)然，更確切的結(jié)論需在二期GWAS及基因功能研究中進(jìn)行驗(yàn)證。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R697

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 何樂(lè)業(yè);張一川;諶安君;龍智;劉志忠;湯育新;蔣先鎮(zhèn);;1048例男性下尿路癥狀調(diào)查以及特點(diǎn)分析[J];中國(guó)男科學(xué)雜志;2010年03期

2 萬(wàn)少平,胡禮泉,劉源,李世文;武漢市2811例男性下尿路癥狀問(wèn)卷調(diào)查[J];中華泌尿外科雜志;2004年09期

本文編號(hào)：2391920