【摘要】：糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征。胰島素分泌缺陷、生物作用受損或兩者同時存在引起碳水化合物、脂肪、蛋白質、水和電解質代謝紊亂；慢性高血糖為其共同特征。長期糖尿病可引起多個器官的慢性并發(fā)癥，導致功能障礙和衰竭，成為致殘或致死的主要原因。世界衛(wèi)生組織預計到2030年，全世界范圍內糖尿病患者的人數將超過550億，將給社會帶來沉重的經濟負擔。因此，如何有效治療糖尿病及其并發(fā)癥成為基礎及臨床研究中亟待解決的問題。 糖尿病腎�。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一。它也是導致終末期腎臟疾病最常見的原因，與糖尿病患者死亡率的增加密切相關。高血糖及相關的代謝紊亂是DN發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。目前認為，高糖主要通過激活蛋白激酶C、形成糖基化終末產物、活化多元醇通路及己糖胺通路四條途徑引起腎臟組織ROS產生增多、炎癥反應及纖維化，最終導致腎小球基底膜彌漫增厚、系膜基質增生及腎小球硬化，從而推動DN的發(fā)生、發(fā)展。增加胰島素信號的敏感性，改善糖代謝，從而糾正高血糖及相關代謝紊亂所致的腎臟組織損傷，成為近年DN臨床研究的熱點。 鋅（Zinc，Zn）是一種微量元素，在維持機體多種酶和轉錄因子的正常功能中起重要作用。臨床上Zn是治療其他疾病的常規(guī)用藥，潛在的毒副作用非常小；且糖尿病患者由于尿Zn分泌增加，腸道Zn的吸收減少以及嚴格的飲食控制，常伴有Zn的缺乏。因此，補Zn可能有利于糖尿病患者的治療。最近的Meta分析及臨床綜述顯示，補Zn對糖尿病患者有益。在人群實驗中，Zn能降低微量蛋白尿的2型糖尿病患者尿蛋白的分泌。然而Zn是否對DN有治療作用及其可能的機制，至今尚不明確，為此我們進行了一系列研究。 首先，我們以3個月齡OVE261型糖尿病小鼠作為自發(fā)DN模型及建立補Zn模型，通過檢測腎功能、腎臟病理學改變及Akt介導的代謝相關信號、金屬硫蛋白、Akt負性調節(jié)因子的表達，明確Zn對DN的治療作用及Zn治療DN的可能機制，即Zn對Akt介導的代謝相關信號的激活作用。因為Akt2在胰島素介導的葡萄糖代謝中起關鍵性作用，隨后我們采用2個月齡Akt2基因敲除小鼠建立補Zn模型，明確Zn對DN的治療作用是否依賴于Akt2。最后，我們用MT基因敲除建立補Zn模型，進一步明確Zn對Akt及其下游相關代謝信號的激活作用與MT表達之間的關系。結果如下： 1，在OVE261型糖尿病小鼠及Akt2-KO2型糖尿病小鼠中，通過檢測補Zn后尿蛋白分泌水平，發(fā)現糖尿病小鼠尿蛋白水平明顯增加，補Zn后無上述改變，說明Zn能改善DN導致的腎功能異常。通過觀察各組小鼠補Zn后腎臟組織纖維化、炎癥反應及氧化應激相關指標的變化，結果顯示補Zn減輕了DN小鼠腎臟組織炎癥反應、氧化應激及纖維化水平，對DN具有保護作用。 2，通過檢測各組小鼠腎臟組織Akt及其介導的代謝相關分子的表達，結果顯示糖尿病導致的腎臟組織病理學變化及腎臟Akt磷酸化水平下降，通過補Zn可以得到明顯改善，且在OVE26及Akt2-KO糖尿病小鼠中，Zn幾乎完全保留了Akt磷酸化水平。Zn提高OVE26及Akt2-KO糖尿病小鼠腎臟組織Akt磷酸化水平的同時，也保存了正常的GSK-3β磷酸化水平及HKII表達。 3，糖尿病導致Akt負性調節(jié)因子PTEN、PTP1B及TRB3上調，補Zn后能夠改善糖尿病導致的Akt負性調節(jié)因子的變化，但生理狀態(tài)下補Zn對Akt負性調節(jié)因子無影響。 4，通過檢測Akt2-KO小鼠補Zn后腎臟功能、腎臟病理學改變及Akt介導的相關代謝信號，發(fā)現Akt2缺失后并不影響Zn對糖尿病導致的腎臟功能異常及腎臟病理學改變的保護作用，也不影響Zn對Akt介導的相關代謝信號的激活作用，即Zn對DN的治療作用是不依賴于Akt2的。 5，通過檢測MT-KO小鼠補Zn后磷酸化Akt、GSK-3β及HKII表達，結果顯示生理條件下MT基因敲除后阻斷Zn對磷酸化Akt、GSK-3β及HKII的誘導作用，說明Zn對腎臟的保護作用是MT依賴。 綜上所述，我們得出結論：Zn能夠改善OVE26及Akt2-KO糖尿病小鼠腎臟功能，可能的機制是Zn激活了Akt介導的代謝相關分子的表達。Zn對Akt介導的代謝信號的刺激作用不是Akt2依賴的，而是MT依賴的。糖尿病狀態(tài)下Zn對Akt介導的代謝信號的激活作用可能與其抑制Akt負性調節(jié)因子磷酸化PTEN、PTP1B及TRB3有關。糖尿病患者由于尿Zn排泄增加及腸道對Zn的吸收減少，常伴有Zn缺乏。我們的研究說明，常規(guī)監(jiān)測糖尿病患者Zn的水平及給予Zn水平低的患者補充足夠的Zn將對減緩DN的進展至關重要。 創(chuàng)新性： （1）明確Zn能夠改善糖尿病導致的腎功能異常及腎臟病理學改變，從而保護DN。 （2）闡明Zn保護DN的可能機制，即Zn激活了DN小鼠腎臟組織Akt介導的代謝相關信號及MT表達；Zn對Akt信號的激活作用與其對Akt負性調節(jié)因子PTEN、PTP1B及TRB3的抑制作用有關。 （3）證明Akt2缺失后，并不影響Zn對糖尿病導致的腎臟功能異常及腎臟病理學改變的保護作用，也不影響Zn對Akt介導的相關代謝信號的激活作用，即Zn對DN的治療作用是不依賴于Akt2的。 （4）證明在生理狀態(tài)下Zn對Akt及其下游相關代謝信號的激活作用是MT依賴的。
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【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R587.2;R692

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