【摘要】：糖尿病腎病(DN)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,是慢性腎衰和終末期腎病的主要誘因之一,是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。DN作為糖尿病引起的代謝障礙并發(fā)癥,其發(fā)生發(fā)展與多種病理過程有關(guān)。尋找治療DN的有效藥物,改善患者的生存質(zhì)量迫在眉睫。低分子量褐藻多糖硫酸酯(LMWF)是從海帶中制備的主要由巖藻糖和半乳糖組成的高度硫酸化的雜多糖。LMWF具有多種生物活性,包括抗凝血、抗炎癥、抗血管生成、抗氧化、抗腫瘤和抗病毒等活性。多糖及糖復(fù)合物作為生命體的重要組成部分,在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。LMWF作為天然海藻硫酸多糖,很有可能通過對糖尿病腎病發(fā)生關(guān)鍵過程中的糖復(fù)合物的功能進(jìn)行干預(yù),抑制糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。本論文采用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病腎病模型,研究LMWF治療糖尿病腎病的作用及其機制。⑴采用STZ誘導(dǎo)糖尿病腎病模型,DN大鼠出現(xiàn)典型的糖尿病腎病癥狀,尿微量總蛋白(M-TP)和尿白蛋白(u Alb)顯著升高。LMWF灌胃給藥能夠阻止大鼠體重和尿量的減少,顯著降低血液和尿液中的各項生化指標(biāo),減輕DN大鼠尿液中M-TP和u Alb的水平,減少蛋白尿的發(fā)生。減輕DN大鼠的腎臟損傷,保護(hù)和維持腎小球的基本結(jié)構(gòu)及功能,進(jìn)而緩解DN的發(fā)生發(fā)展。⑵炎癥應(yīng)答與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。蘇木精-伊紅(HE)染色顯示LMWF能夠保護(hù)DN大鼠腎臟正常的生理結(jié)構(gòu),緩解炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞浸潤水平。LMWF治療組大鼠體內(nèi)P-選擇素和選擇素依賴的炎癥細(xì)胞因子的陽性表達(dá)不論是在轉(zhuǎn)錄水平還是蛋白水平都有明顯的下調(diào)。表明LMWF能夠減緩由P-選擇素和炎癥細(xì)胞因子所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)從而保護(hù)DN大鼠的腎臟功能。⑶腎小球基底膜(GBM)是實現(xiàn)腎小球濾過功能的重要元件,而硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)是GBM的重要組成部分。乙酰肝素酶(HPSE)能夠降解HSPGs中的硫酸乙酰肝素(HS)側(cè)鏈,破壞腎小球的正常生理結(jié)構(gòu)及功能。LMWF能夠降低DN大鼠體內(nèi)的糖胺聚糖的含量和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(AGER)的表達(dá)水平。LMWF還能夠維持GBM和腎小球的結(jié)構(gòu)完整性,進(jìn)而改善腎小球的濾過功能,防止腎小球內(nèi)的糖胺聚糖的不正常降解,抑制AGER的產(chǎn)生和累積對腎小球造成的損傷。并且,不論是在轉(zhuǎn)錄水平還是蛋白水平,LMWF能夠下調(diào)HPSE及相關(guān)生長因子在DN大鼠體內(nèi)的陽性表達(dá)。因此,本實驗結(jié)果證實,LMWF能夠通過抑制HPSE及相關(guān)生長因子的表達(dá),維持腎小球的基本結(jié)構(gòu)和功能,以此來緩解DN的發(fā)生發(fā)展。
[Abstract]:Diabetic nephropathy (DN) is one of the severe microvascular complications of diabetes mellitus, one of the main inducements of chronic renal failure and end-stage nephropathy, and the main cause of death of diabetic patients. DN is a metabolic disorder complication caused by diabetes mellitus. Its occurrence and development are related to various pathological processes. It is urgent to find effective drugs to treat DN and improve the quality of life of patients. Low molecular weight brown algae polysaccharide sulfate (LMWF) is a highly sulfated heteropolysaccharide, mainly composed of fucose and galactose, prepared from kelp. LMWF has a variety of biological activities, including anticoagulant, anti-inflammatory, anti-angiogenic, antioxidant. Antitumor and antiviral activities. As an important component of life, polysaccharide and carbohydrate complex play an important role in the occurrence and development of diabetic nephropathy. It is possible to inhibit the occurrence and development of diabetic nephropathy by interfering with the function of glucose complex in the key process of diabetic nephropathy. In this paper, the diabetic nephropathy model induced by streptozotocin (STZ) was used to study the effect of LMWF on diabetic nephropathy and its mechanism. 1 typical diabetic nephrotic symptoms were found in DN rats induced by STZ. Urinary total protein (M-TP) and urinary albumin (u Alb) were significantly increased. LMWF could prevent the decrease of body weight and urine volume, decrease the biochemical indexes in blood and urine, and reduce the levels of M-TP and u Alb in urine of DN rats. Reduce the incidence of proteinuria. Reducing renal injury in DN rats, protecting and maintaining the basic structure and function of glomeruli, and then alleviating the occurrence and development of DN. 2 inflammatory response is closely related to the occurrence and development of DN. Hematoxylin-eosin (HE) staining showed that LMWF could protect the normal physiological structure of kidney in DN rats. The positive expression of P- selectin and selectin-dependent inflammatory cytokines was significantly down-regulated at both transcription and protein levels in the LMWF treatment group. It is suggested that LMWF can attenuate the inflammatory response mediated by P- selectin and inflammatory cytokines and thus protect the renal function of DN rats. 3 glomerular basement membrane (GBM) is an important component in the realization of glomerular filtration function. Heparin sulfate proteoglycan (HSPGs) is an important component of GBM. Heparanase (HPSE) can degrade the side chain of heparin sulfate (HS) in HSPGs. Destroying the normal physiological structure and function of glomeruli. LMWF could decrease the content of glycosaminoglycan and the expression level of advanced glycosylation end product receptor (AGER) in DN rats. LMWF could also maintain the structural integrity of GBM and glomeruli. Furthermore, glomerular filtration function was improved, glycosaminoglycan in glomeruli was prevented from abnormal degradation, and AGER production and accumulation were inhibited. Furthermore, LMWF could down-regulate the expression of HPSE and related growth factors in DN rats, both at the transcriptional level and at the protein level. Therefore, it is confirmed that LMWF can maintain the basic structure and function of glomeruli by inhibiting the expression of HPSE and related growth factors, so as to alleviate the occurrence and development of DN.
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院(海洋研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9

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本文編號：2238265