【摘要】：研究背景勃起功能障礙(Erectile dysfunction, ED)是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或維持足夠的勃起以進(jìn)行滿意的性交。ED已成為困擾全球男性的重要疾病之一調(diào)查顯示,約65%的被調(diào)查者稱對自己的勃起硬度不滿意。盡管ED是一種良性病變,但其影響患者的軀體和心理健康,并與患者的生活質(zhì)量、性伴侶關(guān)系、家庭穩(wěn)定密切相關(guān)。同時,ED給社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查,如果所有的患者都尋求藥物治療的話,僅美國每年花費在ED治療上的費用就將高達(dá)150億。研究發(fā)現(xiàn),5型磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase Type5Inhibitors, PDE5-Is)能夠抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解,使其作為第二信使在陰莖動脈及平滑肌細(xì)胞中發(fā)揮持久的作用,維持陰莖的長時間勃起。1998年美國輝瑞公司研發(fā)上市第一個高選擇性PDE5-Is——西地那非(sildenafil,萬艾可),此藥的問世在ED治療史上具有劃時代的意義。目前,歐盟藥品管理局批準(zhǔn)作為ED有效治療PDE5-Is藥物有：西地那非(sildenafil,萬艾可),他達(dá)拉非(tadalafil),伐地那(?)(vardenafil),阿伐那非(avanafil)。另外兩種,烏地那非(udenafil)和米羅那非(mirodenafil)僅批準(zhǔn)在韓國使用,羅地那(?)(Lodenafil)仍在進(jìn)行臨床試驗。雖然大量臨床試驗表明PDE5-Is與安慰劑相比療效確切、耐受性良好,適合多種臨類型的ED患者,但是,由于不同PDE5-Is的藥物成本、使用方式和不良反應(yīng)等各異,臨床醫(yī)生在選擇治療方案時需要綜合考慮各種PDE5-Is藥物的相對療效和安全性。遺憾的是目前尚無大型隨機對照試驗研究現(xiàn)有PDE5-Is藥物相互之間的相對療效和安全性。對于這種沒有直接比較的證據(jù)或者需要從眾多干預(yù)措施中選擇對患者最佳干預(yù)措施的情況,研究者往往會從隨機對照試驗(random controlled trail, RCT)中尋找間接證據(jù),將傳統(tǒng)直接/頭對頭比較(direct/head to head comparison)和間接比較同時合并起來進(jìn)行neta-分析。目前一般多用“網(wǎng)絡(luò)meta-分析(network meta analysis)”進(jìn)行合并,其主要功用是對多個能夠直接或間接相聯(lián)系的干預(yù)措施進(jìn)行綜合評價并排序。因此,借助網(wǎng)絡(luò)meta-分析對多種藥物進(jìn)行評價并對其療效或安全性進(jìn)行排序,就能知道各種藥物的優(yōu)劣,篩選出最有效的PDE5-Is,最大限度的提高臨床療效,降低治療成本和副反應(yīng)。 另外,研究證明ED的發(fā)生與男性年齡、吸煙,血壓、血糖、血脂等升高、精神狀態(tài)、種族、習(xí)俗、地域、社會經(jīng)濟(jì)狀況等存在關(guān)聯(lián)。ED的發(fā)生源于各種因素綜合作用所引起的陰莖海綿體血液充盈障礙。有證據(jù)顯示PDE5-Is的療效在白種人中優(yōu)于亞洲人,而美國黑人,西班牙裔美國男性和白種人相當(dāng)。有研究發(fā)現(xiàn),身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、ED嚴(yán)重程度／持續(xù)時間、不良生活方式、病因、合并癥(動脈粥樣硬化、糖尿病)等,也可能會影響PDE5-Is治療效果,但此類研究較少,一些研究結(jié)果頗有爭議。隨著西地那非的普及和價格的下降,它被越來越多的ED患者選用,因此,明確各種PDE5-IS療效的影響因素將會使更多ED患者從服藥中真正獲益。 目前尚缺乏綜合比較各種PDE5-Is治療男性勃起功能障礙療效和安全性的證據(jù),也沒有研究能夠明確PDE5-Is療效的影響因素,從而指導(dǎo)臨床合理用藥。盡管PDE5-Is已經(jīng)被確定為ED治療的一線口服藥物,但缺少各種藥物之間直接比較的證據(jù)。已進(jìn)行的隨機對照試驗,由于樣本含量的不同、研究人群的不同、療效判斷方法的不同等因素,出現(xiàn)了不同甚至相悖的研究結(jié)論。 為解決上述問題,本研究分兩個階段進(jìn)行：第一階段,采用網(wǎng)絡(luò)meta-分析方法對以往的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析,以期判定不同PDE5-Is之間的療效的優(yōu)劣,為PDE5-Is的臨床安全用藥提供更多參考,也為其他臨床藥物的循證評價提供分析思路；第二階段,在第一階段研究的基礎(chǔ)上,采用采用綜合研究因素和個體因素兩水平的meta-回歸分析方法,評價研究間異質(zhì)性的大小及來源,進(jìn)一步明確影響PDE5-Is療效和安全性的影響因素。 研究目的本研究的主要研究目的為：(1)對各種PDE5-Is治療男性勃起功能障礙的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價；(2)明確PDE5-Is療效和安全性的影響因素,指導(dǎo)臨床合理用藥。 材料和方法對Cochrane圖書館、PubMed、Embase等進(jìn)行全面的計算機文獻(xiàn)檢索。納入了對不同種類口服PDE5-Is治療ED進(jìn)行比較、或?qū)⒖诜⺁DE5-Is與安慰劑對照治療ED進(jìn)行比較的隨機對照試驗或交叉實驗。本研究中納入的病例被限定為普通人群中被診斷為ED的患者,種族、疾病的嚴(yán)重程度或患病時間不限,排除口服PDE5-Is但患有糖尿病或高血壓的特定人群。本研究的主要觀察終點為綜合評估問卷問題1(Global Assessment Question, GAQ-1)評分及從基線狀態(tài)到研究終止時國際勃起功能指數(shù)-勃起功能評分(International Index of Erectile Function erectile function, IIEF-EF)的改變情況。本研究的次要觀察終點包括如下幾項：(1)從基線狀態(tài)到研究終止時性活動日記中性接觸狀況問題2(sexual encounter profile question2, SEP-2)評分的改變；(2)從基線狀態(tài)到研究終止時性活動日記中性接觸狀況問題3(sexual encounter profile question2,SEP-3)評分的改變；(3)不良事件(adverse events, AEs)發(fā)生情況。效應(yīng)量評估采用均數(shù)差(mean difference, MD)、相對危險度(relative risk, RR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals, CIs)來計算。同時還計算了絕對效應(yīng)值及不同PDE5-Is的相對排序。對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估使用的是Cochrane協(xié)作組偏倚評估工具,而對GAQ-1、IIEF-EF、SEP-2.及SEP-3證據(jù)質(zhì)量的評估使用的是推薦等級的評估、制定與評價(Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation, GRADE)系統(tǒng)。利用Cochrane協(xié)作組Review manager軟件對效應(yīng)比較結(jié)果進(jìn)行傳統(tǒng)的配對meta-分析。研究間存在異質(zhì)性時,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)指標(biāo)的合并。利用卡方檢驗和I2指數(shù)對研究的異質(zhì)性進(jìn)行評估。通過隨機效應(yīng)的meta-回歸模型檢測預(yù)先指定的研究因素在納入研究間的相似性。采用Bucher方法來進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)meta-分析的一致性檢驗。采用敏感性分析檢測改變?nèi)脒x標(biāo)準(zhǔn)時對meta-分析結(jié)果的影響。繪制Funnel漏斗圖并對其對稱性進(jìn)行觀察以評估發(fā)表偏倚。本研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用STATA12.0,及Winbugs軟件完成。 結(jié)果共計118項臨床試驗研究(31195例患者)納入療效和安全性評價meta-分析。這些納入的文獻(xiàn)共涉及7種不同的PDE5-Is藥物,包括：西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、烏地那非、米羅那非、阿伐那非及羅地那非。大多數(shù)納入的研究中,PDE5-Is的應(yīng)用劑量均在推薦劑量范圍內(nèi)。納入研究的方法學(xué)總體質(zhì)量評估為中等。利用GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估時,發(fā)現(xiàn)不同觀察終點及進(jìn)行不同比較時,證據(jù)質(zhì)量各不相同。證據(jù)質(zhì)量的降級因素主要是證據(jù)的非直接性和不精確,及納入研究方法學(xué)質(zhì)量的局限。由于隨機效應(yīng)模型分析所獲得的估計效應(yīng)比固定效應(yīng)模型的估計效應(yīng)具有更好的擬合優(yōu)度,且更結(jié)果保守,因此本文中匯報的網(wǎng)絡(luò)meta-分析結(jié)果為隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果。傳統(tǒng)meta-分析與網(wǎng)絡(luò)meta-分析的結(jié)果之間并無明顯的差異。網(wǎng)絡(luò)meta-分析顯示,與使用安慰劑對照相比,使用所有PDE5-Is均可顯著增加GAQ-1陽性應(yīng)答。與西地那非(73%vs46%; RR:0.63;95%CI:0.35-0.92)、他達(dá)拉非(75%vs46%；RR：0.61；95%CI：0.33～0.90)、伐地那非(73%vs46%; RR:0.63;95%CI:0.35-0.92)、及烏地那非(69%vs46%；RR：0.67；95%CI：0.37～0.99)相比,使用阿伐那非的GAQ-1陽性應(yīng)答顯著較低。在所有有效性觀察終點中,絕對效應(yīng)及相對排序分析結(jié)果顯示,他達(dá)拉非和伐地那非為最有效的兩種藥物。在對治療劑量進(jìn)行校正后,該結(jié)果仍保持不變。不同種類PDE5-Is的安全性分析結(jié)果顯示無太大差異。PDE5-Is引起的不良反應(yīng)總體來說都比較輕微,最主要的不良反應(yīng)包括：面紅、頭痛、消化不良等。除了他達(dá)拉非引起肌痛發(fā)生率比西地那非高外(RR：4.69；95%CI：1.39～14.21),各種PDE-5抑制劑的安全性特征均類似。用配對meta-分析對異質(zhì)性進(jìn)行檢驗,結(jié)果顯示異質(zhì)性為中等或較低。在所有觀察終點中,將所有直接和間接數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析后,有27個配對比較合并了直接證據(jù)及間接證據(jù)。其中有兩對比較研究(即西地那非與伐地那非對GAQ-1影響的比較[P=0.0004],和他達(dá)拉非與西地那非對面紅的影響[P=0.0007])經(jīng)Bucher擴(kuò)展檢驗分析后顯示出不一致性。按納入研究的藥物劑量及方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行敏感性分析后顯示各研究對GAQ-1和IIEF-EF的效應(yīng)值并無大的影響。對漏斗圖進(jìn)行觀察后,發(fā)現(xiàn)西地那非、伐地那非、和他達(dá)拉非對GAQ-1影響的漏斗圖存在不對稱,而其他觀察終點的效力均未見不對稱。 共計93項臨床試驗研究(26139例患者)納入療效和安全性影響因素meta-回歸分析。當(dāng)所有的PDE5-Is被作為一個整體分析時,單變量neta-回歸分析結(jié)果顯示,相比于亞裔人種,白種人GAQ-1的RR值增加了23.061%(95%CI：7.104%～41.396%),而在治療后IIEF-EF的MD增加了1.880(95%CI：1.071～2.689)。IIEF-EF的基線水平每增加一個單位,則GAQ-1值的RR減少5.138%(95%CI：-8.021%～-2.166%),同時,治療后IIEF-EF的MD減少0.329(95%CI：-0.536--0.121)。勃起功能障礙病程與GAQ-1的RR顯著相關(guān)(RR減少6.885%,95%CI：1.196%～12.895%),但與治療后IIEF-EF的MD沒有顯著相關(guān)(MD變化為0.086,95%CI：-0.291～0.463)。其他因素,如年齡、體重、體質(zhì)指數(shù)、身高、吸煙者的比例、飲酒者的比例和勃起功能障礙病因等因素與治療效果沒有顯著關(guān)聯(lián)。當(dāng)所有的PDE5-Is被作為一個整體分析時,多變量meta-回歸分析結(jié)果顯示,種族和IIEF-EF的基線水平與GAQ-1的RR密切相關(guān),與治療后IIEF-EF水平的MD顯著相關(guān),這一點與單變量meta-回歸分析的結(jié)果一致。具體來說,相比于亞裔,白種人GAQ-1的RR增加了15.636%(95%CI：0.858%～32.579%),而在治療后IIEF-EF的MD增加了1.473(95%CI：0.406～2.338)。IIEF-EF的基線水平每增加一個單位,則GAQ-1值的RR減少5.635%(95%CI：-9.120%～-2.017%),同時,治療后IIEF-EF的MD減少0.229(95%CI：-0.425～-0.042)。就整體而言,白種人的療效優(yōu)于亞裔人種,且IIEF-EF基線水平與療效呈負(fù)相關(guān)。然而,就西地那非而言,不同種族治療后IIEF-EF水平的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD變化為2.231,95%CI：0.173～-4.289)；就伐地那非而言,GAQ-1與IIEF-EF的基線水平相關(guān)(RR變化為-5.809%,95%CI:-10.943%～-0.379%)。按納入研究的藥物劑量及方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行敏感性分析后顯示,各研究對GAQ-1和IIEF-EF的估計值并無大的影響。對漏斗圖進(jìn)行觀察后,發(fā)現(xiàn)西地那非、伐地那非、和他達(dá)拉非對GAQ-1影響的漏斗圖存在不對稱,但治療后IIEF-EF則不存在不對稱。這一點也和Egger's試驗結(jié)果相符(GAQ-1值：P=0.001；治療后HEF-EF: P=0.354)。 結(jié)論在推薦劑量下,口服PDE5-Is在治療ED上比安慰劑更為有效,而他達(dá)那非有效性似乎最高,其次為伐地那非�？傮w來說,PDE5-Is的安全性及耐受性均較好,且各具體PDE5-Is在安全性方面無太大差異。PDE5-Is對于白種人比亞裔更有效。同時,PDE5-Is對嚴(yán)重的勃起功能障礙患者比對病情較輕患者更有效。年齡、體重、體質(zhì)指數(shù)、身高、合并癥(糖尿病、高血壓、前列腺增生和高脂血癥)、吸煙、飲酒和勃起功能障礙的病因等因素與PDE5-Is的療效相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R698

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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本文編號：2195305