本文選題：腎細(xì)胞癌 + CMTM5��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景和目的腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC),占成人全身腫瘤發(fā)病的2-3%,大約占所有腎臟惡性腫瘤的85%,是泌尿系中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。大約有70%的腎細(xì)胞癌是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)。腫瘤轉(zhuǎn)移是腎細(xì)胞癌導(dǎo)致患者死亡的主因,而腎細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的詳細(xì)機(jī)制尚不十分明確。全球范圍內(nèi)來(lái)看,在西方主要國(guó)家腫瘤致死病例中腎癌排名第六。按性別分析,腎癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排名第九,而在男性中排名第七。在我國(guó)的泌尿系統(tǒng)腫瘤中,腎癌發(fā)病率僅排在膀胱腫瘤之后,排第二位。在過(guò)去的20年當(dāng)中,由于診斷技術(shù)的發(fā)展,目前約有50%的患者可以得到早期診斷,但是仍有20%～35%患者在初診時(shí)候己有轉(zhuǎn)移,更有6%～15%的病患是因轉(zhuǎn)移癥狀而來(lái)院就診。雖然新一代分子靶向藥物為代表的藥物治療手段在腎癌患者中得到了廣泛的應(yīng)用,很多腎癌晚期患者得到了獲益,但仍約有40%的腎癌患者最終會(huì)由于腫瘤導(dǎo)致死亡。因腎腫瘤生物學(xué)特性特殊,對(duì)于放療和化療敏感性均不高,故對(duì)于晚期腎癌患者分子靶向藥物已經(jīng)成為了最為有效的治療手段。惡性腫瘤是一類(lèi)發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜的疾病,有人概括它們的基本特征包括了永生性,遷徙性,失接觸抑制,生長(zhǎng)信號(hào)自給性,凋亡逃逸以及血管生長(zhǎng)能力。增殖與凋亡失衡是惡性腫瘤的一大特征,而細(xì)胞遷移和侵襲是惡性腫瘤發(fā)生局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。故目前對(duì)于腫瘤生物學(xué)特性的研究也是從這幾個(gè)重要方面來(lái)展開(kāi)。腎細(xì)胞癌的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中伴隨著多種基因的表達(dá)改變。在其發(fā)生、進(jìn)展進(jìn)程中抑癌基因的丟失或者功能受抑制起極其關(guān)鍵作用。CMTM是2001年我國(guó)學(xué)者韓文玲教授在國(guó)際上首先克隆并報(bào)道的一個(gè)新基因家族,成員包括CKLF和CMTM1-8等9個(gè),其中多個(gè)基因的編碼產(chǎn)物目前被認(rèn)為是可能起到了抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。CMTM5是CMTM家族成員之一,與家族其他成員的成簇分布特征不同,它單獨(dú)定位與染色體的14q11.2,目前發(fā)現(xiàn)有6種不同的剪切變異體,其中CMTM5-v1是這些變異體中最主要的表達(dá)形式。CMTM5人體組織中廣泛表達(dá),其表達(dá)蛋白產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上介于典型的四次跨膜蛋白(Transmembrane 4 Super Family, TM4SF)和典型的趨化因子之間,但更為接近四次跨膜蛋白�，F(xiàn)有的研究表明：一種四次跨膜蛋白可以和多種其它蛋白發(fā)生互相的作用,對(duì)細(xì)胞的分化,粘附,溶解,信號(hào)傳導(dǎo)等生物學(xué)特性均具有重要意義。它們可以通過(guò)召集其它信號(hào)分子形成蛋白網(wǎng)絡(luò)。參與這個(gè)網(wǎng)絡(luò)組成的蛋白包括：整合素,T細(xì)胞受體,酪氨酸激酶受體等。其中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種在人體各個(gè)器官組織中均存在廣泛分布的細(xì)胞膜酪氨酸激酶受體。表皮生長(zhǎng)因子受體被被配體激活后,經(jīng)由胞漿中的銜接蛋白、酶的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),激活基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附和遷移,與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切存在密切關(guān)系。目前,以EGFR為作用靶點(diǎn)的藥物已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段,在晚期腎臟腫瘤的治療中發(fā)揮著舉足輕重作用。TM4SF分子對(duì)EGFR具有調(diào)控作用,提示該家族分子可能在腫瘤生物治療中具有潛在應(yīng)用前景。現(xiàn)有多項(xiàng)研究證實(shí)CMTM1、3、5、7、8等家族中多個(gè)成員具有可能起抑癌基因的作用。目前已經(jīng)在多種惡性腫瘤的研究中,發(fā)現(xiàn)了CMTM3表達(dá)顯著減低,而上調(diào)CMTM3表達(dá)后,可以通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路抑制金屬蛋白酶MMP2使腫瘤細(xì)胞的侵襲性下降,通過(guò)抑制AKT通路的激活,減緩細(xì)胞的增殖。CMTM4可以通過(guò)阻滯細(xì)胞周期在G2/M限制點(diǎn)以抑制宮頸癌細(xì)胞和腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。CMTM7也是通過(guò)使膜上的EGFR的內(nèi)化,從而導(dǎo)致了下游PI3K/AKT通路受抑制,最終使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減緩。而CMTM8除了通過(guò)EGFR的細(xì)胞內(nèi)化,導(dǎo)致EGF-EGFR復(fù)合物的減少,進(jìn)而抑制EGFR下游信號(hào)通路的激活,促進(jìn)抑癌基因Bad的磷酸化,抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；還會(huì)可以通過(guò)c-MET信號(hào)傳導(dǎo)通路,減低癌細(xì)胞的侵襲性。同時(shí)CMTM8還可使癌細(xì)胞對(duì)化療藥增加敏感,和化療藥物起到互相協(xié)同抗癌作用。目前的研究表明在前列腺腫瘤,胰腺腫瘤,宮頸癌,胃癌等多種腫瘤組織中,CMTM5表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于相對(duì)應(yīng)的正常組織。而通過(guò)技術(shù)手段在腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)CMTM5表達(dá)后,腫瘤的生長(zhǎng)可以受到抑制,說(shuō)明其可能是一個(gè)抑癌基因。也有更深入的研究表明CMTM5可能是通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)減慢癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度,而且CMTM5可以增強(qiáng)腫瘤壞死因子的抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用。PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路是生物體內(nèi)最主要的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一。在腎細(xì)胞癌中,目前已經(jīng)證實(shí)癌細(xì)胞可以通過(guò)自分泌VEGF, VEGF與受體VEGFR結(jié)合,激活上述信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。如何抑制上述通路的在腫瘤中的激活故而成為了目前生物學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。我們推測(cè)CMTM5是否在腎癌中也可以通過(guò)上述通路抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究的目的是研究CMTM5在腎癌組織和正常腎組織中的表達(dá)差異,并在腎腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證,探索其與臨床病理學(xué)的關(guān)系�；謴�(fù)CMTM5在腎癌細(xì)胞中表達(dá),并通過(guò)熒光定量PCR分析和蛋白質(zhì)印跡分析的手段進(jìn)行驗(yàn)證,觀察分析其對(duì)腎腫瘤細(xì)胞ACHN的增殖、細(xì)胞周期、凋亡以及細(xì)胞遷移侵襲等生物學(xué)行為的影響,并初步探索探討CMTM5在這一過(guò)程中的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)方法1.利用組織芯片和免疫組化技術(shù)檢測(cè)75例腎透明細(xì)胞癌患者腫瘤組織以及相匹配的正常組織病理切片中CMTM5的蛋白表達(dá)情況,分析其表達(dá)水平及與腫瘤惡性度之間的關(guān)系。另外選取腎癌細(xì)胞系A(chǔ)CHN、CAKI1和OS-CA-2細(xì)胞,以HK2細(xì)胞作為對(duì)照,對(duì)各細(xì)胞株的CMTM5基因表達(dá)進(jìn)行定量PCR檢測(cè)。2.將含CMTM5基因慢病毒載體,通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染入腎腫瘤ACHN細(xì)胞株,使ACHN細(xì)胞表達(dá)CMTM5,通過(guò)熒光定量PCR以及蛋白質(zhì)印跡法分析轉(zhuǎn)染CMTM5慢病毒載體的實(shí)驗(yàn)組、轉(zhuǎn)染慢病毒空載體的陰性對(duì)照組及未轉(zhuǎn)染的空白對(duì)照組等3組中CMTM5的表達(dá)情況。3.設(shè)立轉(zhuǎn)染CMTM5載體的實(shí)驗(yàn)組、轉(zhuǎn)染空載體的陰性對(duì)照組及空白對(duì)照組三組,以Cell Counting Kit-8方法測(cè)定腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖能力、以流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)腎腫瘤細(xì)胞周期和凋亡進(jìn)行檢測(cè)及以Transwell技術(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的細(xì)胞遷移、侵襲能力檢測(cè),明確CMTM5對(duì)腎腫瘤細(xì)胞ACHN的各種生物學(xué)特征的影響。4.通過(guò)上述的檢測(cè)結(jié)果結(jié)合文獻(xiàn)推測(cè)CMTM5作用的可能信號(hào)通路PI3K/AKT進(jìn)行蛋白免疫印跡檢測(cè)。檢測(cè)CMTM5過(guò)表達(dá)后ACHN細(xì)胞PI3K/AKT通路以及下游中增殖相關(guān)的P21、cyclinD、cyclinE,凋亡相關(guān)的Bc12、Bax、Bad、cleaved caspase3以及侵襲相關(guān)的MMP家族蛋白的表達(dá)變化。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析處理,所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)表示。卡方檢驗(yàn)方法分析免疫組化CMTM5表達(dá)與臨床因素之間的關(guān)系。細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)結(jié)果多組數(shù)據(jù)之間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA),如方差分析具有顯著性差異,則進(jìn)一步最小顯著差數(shù)法(LSD法)比較兩兩之間的差異,若組間方差不齊,可采用Dunnett T3法分析兩兩之間的差異；指標(biāo)間相關(guān)性以Pearson相關(guān)系數(shù)來(lái)表示,P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.通過(guò)組織芯片技術(shù)以75個(gè)腎細(xì)胞癌組織作為實(shí)驗(yàn)組,以每個(gè)癌組織配對(duì)的癌旁正常腎組織作為對(duì)照組。SP兩步法進(jìn)行免疫組化檢測(cè)得出CMTM5主要表達(dá)位置在細(xì)胞膜,且在正常組中(73/75,97%)的表達(dá)明顯高于腫瘤組(27/75,36%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。但臨床病理學(xué)分析顯示CMTM5的表達(dá)程度與腎癌患者年齡,性別,腫瘤的分期以及分級(jí)等因素的關(guān)系不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。熒光定量PCR檢測(cè)同樣證實(shí)了在ACHN, CAKI1以及OS-CA-2等腎腫瘤細(xì)胞系中,CMTM5 mRNA表達(dá)也均要顯著低于作為對(duì)照的HK2細(xì)胞(均P0.001)。2.成功建立表達(dá)CMTM5基因的ACHN細(xì)胞株,經(jīng)熒光定量PCR檢測(cè)和細(xì)胞蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)檢測(cè),轉(zhuǎn)染空載體的陰性對(duì)照組及未轉(zhuǎn)染慢病毒的空白組的CMTM5 mRNA表達(dá)很低,CMTM5蛋白幾乎沒(méi)有表達(dá),實(shí)驗(yàn)組的CMTM5表達(dá)較對(duì)照組在mRNA水平以及蛋白水平的表達(dá)均有顯著提高。3. Cell Counting Kit-8法細(xì)胞增殖率研究結(jié)果表明：在48小時(shí)時(shí)間點(diǎn)上不同細(xì)胞系之間增殖狀況有顯著差異(F=1 12.29,P0.001),進(jìn)一步使用LSD法進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果表明和空白對(duì)照組相以及陰性對(duì)照組相比,CMTM5實(shí)驗(yàn)組中生長(zhǎng)受明顯抑制,差異具有顯著性(均P0.001)。在72小時(shí)時(shí)間點(diǎn)上不同細(xì)胞系之間有顯著差異(F=38.65,P0.001),進(jìn)一步使用LSD法進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果表明和空白對(duì)照組相以及陰性對(duì)照組相比,CMTM5實(shí)驗(yàn)組中生長(zhǎng)受明顯抑制,差異具有顯著性(均P0.001)。轉(zhuǎn)染CMTM5組ACHN細(xì)胞在轉(zhuǎn)染48小時(shí)和72小時(shí)細(xì)胞增殖明顯受抑制；結(jié)果表明在ACHN細(xì)胞中恢復(fù)CMTM5基因表達(dá)可顯著抑制其細(xì)胞增殖。4.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示：與不攜帶CMTM5基因的陰性對(duì)照組以及空白對(duì)照組相比較,CMTM5組細(xì)胞周期中G1期細(xì)胞比例顯著增加；在24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)上G1期細(xì)胞比例在不同細(xì)胞系之間有顯著差異(F=451.95,P0.001),進(jìn)一步使用LSD法進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果表明和空白對(duì)照組相比,但在CMTM5實(shí)驗(yàn)組中明顯增高(P0.001)；此外,和陰性對(duì)照組相比,G1期細(xì)胞比例在CMTM5實(shí)驗(yàn)組中也是增高的,差異具有顯著性(P0.001)。在48小時(shí)時(shí)間點(diǎn)上,G1期細(xì)胞比例在不同細(xì)胞系之間有顯著差異(F=943.05,P0.001),進(jìn)一步使用LSD法進(jìn)行兩兩比較,結(jié)果表明和兩對(duì)照組相比,G1期細(xì)胞比例在CMTM5實(shí)驗(yàn)組中明顯增高(均P0.001)。同時(shí)與未轉(zhuǎn)染組以及陰性對(duì)照組比較,轉(zhuǎn)染CMTM5組ACHN細(xì)胞48小時(shí)后增殖指數(shù)下降(42.37±1.04%；42.98±0.43%；21.77±0.33%,F=951.41,P0.001)。結(jié)果提示恢復(fù)CMTM5表達(dá)后,ACHN細(xì)胞的細(xì)胞周期被阻滯于G1期；細(xì)胞周期在G1/S限制點(diǎn)受到阻滯,細(xì)胞增殖受到抑制。進(jìn)一步行流式細(xì)胞術(shù)細(xì)胞凋亡測(cè)定結(jié)果顯示：在轉(zhuǎn)染后72小時(shí),與未轉(zhuǎn)染組(5.42±0.54%相比,轉(zhuǎn)染空載質(zhì)粒的陰性對(duì)照組(5.41±0.20%)凋亡率不明顯,而轉(zhuǎn)染CMTM5的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞凋亡率顯著上升(12.53±0.20%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=405.80,P0.001)。結(jié)果表明恢復(fù)CMTM5基因表達(dá)可以通過(guò)使細(xì)胞周期阻滯在G1期來(lái)減緩細(xì)胞生長(zhǎng),同時(shí)還可以加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。5.微孔濾膜培養(yǎng)小室培養(yǎng)系統(tǒng)(Transwell)實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)ACHN細(xì)胞遷移與侵襲能力：轉(zhuǎn)染CMTM5實(shí)驗(yàn)組,空載慢病毒對(duì)照組和未轉(zhuǎn)染空白對(duì)照組等三組中的ACHN細(xì)胞在遷移和侵襲試驗(yàn)里均有部分細(xì)胞到達(dá)下室。在遷移試驗(yàn)中,未轉(zhuǎn)染空白對(duì)照組、轉(zhuǎn)染空載慢病毒組和轉(zhuǎn)染CMTM5實(shí)驗(yàn)組的吸光度值分別為0.155±0.002、0.148±0.005、0.073±0.005。使用方差分析比較遷移能力在空白對(duì)照組、空載體組及CMTM5實(shí)驗(yàn)組中差異,結(jié)果顯示遷移能力在不同細(xì)胞系之間有顯著差異(F=332.86,P0.001),進(jìn)一步使用LSD法進(jìn)行兩兩比較,和陰性對(duì)照組相比,在CMTM實(shí)驗(yàn)組中細(xì)胞遷移減弱,差異具有顯著性(P0.001)。在侵襲試驗(yàn)中,未轉(zhuǎn)染空白對(duì)照組、轉(zhuǎn)染空載慢病毒組和轉(zhuǎn)染CMTM5實(shí)驗(yàn)組的吸光度值分別為0.137±0.001、0.129±0.007、0.063±0.004。使用方差分析比較侵襲能力在空白對(duì)照組、空載體組及CMTM5實(shí)驗(yàn)組中差異,結(jié)果顯示侵襲能力在不同細(xì)胞系之間有顯著差異(F=235.36,P0.001),進(jìn)一步使用LSD法進(jìn)行兩兩比較,和陰性對(duì)照組相比,在CMTM5實(shí)驗(yàn)組中細(xì)胞侵襲減弱,差異具有顯著性(P0.001)。6.根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)研究結(jié)果,選擇蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路中的相關(guān)關(guān)鍵蛋白進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)CMTM5后磷酸化AKT(pAKT)及與細(xì)胞活性密切相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白P21,CyclinD,E均表達(dá)降低。提示CMTM5很可能通過(guò)減低AKT磷酸化水平,影響下游分子活性,從因一步抑制了腎癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；下調(diào)Bc12,上調(diào)Bax、Bad、cleaved caspase3促進(jìn)ACHN細(xì)胞凋亡；下調(diào)金屬蛋白酶家族成員MMP2,MMP9表達(dá)減慢ACHN細(xì)胞遷移和侵襲。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示與空白對(duì)照以及陰性對(duì)照組比較,過(guò)表達(dá)CMTM5后上述的蛋白表達(dá)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(組間比較,均P0.05)。結(jié)果顯示CMTM5在ACHN細(xì)胞中通過(guò)降低磷酸化AKT (pAKT)及下游分子發(fā)揮抑癌作用。結(jié)論1.CMTM5在腎細(xì)胞癌中低呈現(xiàn)表達(dá),可能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,是一個(gè)潛在的抑癌基因。2.恢復(fù)CMTM5基因表達(dá)可以抑制腎腫瘤細(xì)胞ACHN的生長(zhǎng)殖增、遷移,促進(jìn)凋亡等的生物學(xué)行為,其機(jī)制可能與PI3K-AKT信號(hào)通路受抑制相關(guān)。因此CMTM5基因有希望成為腎癌靶向治療的新基因靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.11

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4 韓蘇軍;李長(zhǎng)嶺;馬建輝;肖振東;壽建忠;肖澤均;田軍;王棟;畢新剛;管考鵬;魯力;石鴻哲;關(guān)有彥;;雙側(cè)腎細(xì)胞癌15例報(bào)告[A];第十五屆全國(guó)泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

5 張開(kāi)顏;邢金春;陳斌;劉榮福;王惠強(qiáng);陳實(shí)新;周中泉;莊炫;陳躍東;李偉;段波;劉菲;楊宇峰;周鑫;鄭嘉欣;曾彥愷;吳準(zhǔn);;多房性腎細(xì)胞癌的診斷治療[A];華東六省一市泌尿外科學(xué)術(shù)年會(huì)暨2011年浙江省泌尿外科、男科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2011年

6 杜傳軍;徐杰;;腎細(xì)胞癌的外科治療(附315例報(bào)告)[A];第七次中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學(xué)術(shù)年會(huì)暨第二次廣東省中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

7 杜傳軍;徐杰;;腎細(xì)胞癌的外科治療(附315例報(bào)告)[A];2009年浙江省男科、泌尿外科學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

8 耿敬姝;趙玉蘭;王艷穎;;腎細(xì)胞癌核形態(tài)定量分析的病理學(xué)研究[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

9 詹敏;王穎斌;王輝萍;周樂(lè);;手術(shù)治療腎細(xì)胞癌(附49例報(bào)告)[A];第三屆浙江中西部科技論壇論文集（第七卷 醫(yī)學(xué)、抗癌分卷）[C];2006年

10 那彥群;孫則禹;葉章群;孫穎浩;馬建輝;何志嵩;萬(wàn)奔;米振國(guó);杜林棟;周芳堅(jiān);胡志全;靳風(fēng)爍;黃翼然;戴玉田;宋毅;;腎細(xì)胞癌診治指南(2005試行版)[A];貴州省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)2006年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前4條

1 紀(jì)小龍;血管平滑肌脂肪瘤·腎細(xì)胞癌[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2007年

2 譯自《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2001年12月第345卷;轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌結(jié)合治療效佳[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

3 徐述湘;索拉非尼抗腎細(xì)胞癌獲FDA批準(zhǔn)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

4 谷文;GSK公司申請(qǐng)將Pazopanib用于腎細(xì)胞癌治療[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 黃慶波;血管內(nèi)皮特異性因子DLL4在腎細(xì)胞癌腫瘤生長(zhǎng)，侵襲，血管生成及血行轉(zhuǎn)移中的作用[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

2 林友成;PIK3R1基因在腎細(xì)胞癌中的功能及調(diào)控機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

3 呂蔡;miR-495靶向SATB1基因?qū)δI細(xì)胞癌調(diào)控作用的研究[D];武漢大學(xué);2015年

4 張冰;miR-155/PI3K/AKT/FOXO3a信號(hào)通路在腎細(xì)胞癌中作用機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王新勝;MicroRNA-200a-3p靶向調(diào)控SPAG9基因?qū)δI細(xì)胞癌生物學(xué)行為的影響[D];吉林大學(xué);2016年

6 蔡冰;CMTM5對(duì)人腎癌細(xì)胞ACHN的生物學(xué)行為影響的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

7 柳金順;腎細(xì)胞癌差異蛋白質(zhì)發(fā)現(xiàn)與篩選的實(shí)驗(yàn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2009年

8 陳軍;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤中的分布分化研究及腎細(xì)胞癌發(fā)病特點(diǎn)分析[D];山東大學(xué);2006年

9 李益飛;組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)腎細(xì)胞癌增殖及凋亡影響[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

10 魏賢莉;丹參酮ⅡA誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡及其分子機(jī)制[D];暨南大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張德福;腎細(xì)胞癌的腎外臨床特點(diǎn)及預(yù)后多因素分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

2 楊建琪;腎細(xì)胞癌中WNK2基因甲基化狀態(tài)與mRNA表達(dá)的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 欒雪;145例腎細(xì)胞癌患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后多因素分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

4 黃小平;腎細(xì)胞癌患者血清Ang2的表達(dá)及臨床意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

5 陳強(qiáng);腹腔鏡與開(kāi)放保留腎單位手術(shù)治療T1a期腎細(xì)胞癌的比較[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 楊文杰;促血管生成素-2在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)及其意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 朱逸飛;單中心腎細(xì)胞癌498例臨床特征分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

8 桂良君;泛素連接酶Pirh2在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

9 孫建鳴;miR-99a、IGF-1R在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)及功能研究[D];蘇州大學(xué);2016年

10 周燕芳;MicroRNA-4313在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)及生物學(xué)功能的初步研究[D];蘇州大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：2024176