本文選題：GLP-1 + mTOR�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景:我國糖尿病人群超過1億,已成為我國重大公共衛(wèi)生問題,其所致的慢性并發(fā)癥所引起的社會和家庭負(fù)擔(dān)與日俱增。糖尿病腎臟病作為糖尿病所引起的微血管病變之一,其危害性極大,目前已成為終末期腎臟病的首要原因。終末期腎臟病的患者需要長期接受腎臟替代治療,不僅造成沉重的家庭、社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),且患者生活質(zhì)量及長期生存率顯著下降。最新研究顯示,糖尿病腎臟病人群中,60.5%的患者處于糖尿病腎臟病早期階段,為伴腎功能保留型的輕度蛋白尿增加。如何采用有效的手段早期干預(yù)腎病,阻斷慢性腎臟病進(jìn)展至終末期腎臟病,是目前亟需解決的問題。GLP-1作為糖尿病領(lǐng)域備受關(guān)注的腸道激素,可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體,在多個組織器官水平調(diào)控自噬,降低活性氧簇。既往已有報道:高糖血癥發(fā)生時,腎小管上皮細(xì)胞自噬被抑制,導(dǎo)致細(xì)胞器及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到損傷及破壞,最終造成腎功能障礙,適度激活自噬可抑制氧化應(yīng)激造成的腎小管上皮細(xì)胞損傷�；谏鲜隼碚摶A(chǔ),我們推測機(jī)體內(nèi)存在一種自噬保護(hù)機(jī)制改善糖尿病腎臟病損傷,然而GLP-1是否也通過此機(jī)制而發(fā)揮其保護(hù)作用尚未見文獻(xiàn)報道。目的:1.探索GLP-1干預(yù)對2型糖尿病大鼠一般情況、糖脂代謝及腎功能的作用。2.探索GLP-1抑制mTOR信號通路激活自噬改善糖尿病腎臟病作用機(jī)制的研究。方法:選擇8周齡的ZDF大鼠,適應(yīng)性喂養(yǎng)2周,予高脂飼料飼養(yǎng)誘導(dǎo)為2型糖尿病大鼠模型。隨后隨機(jī)分為:1)非糖尿病對照組;2)糖尿病對照組;3)胰島素治療組;4)沙格列汀治療組;5)利拉魯肽治療組。予高脂飼料喂養(yǎng)9周并予相對應(yīng)的處理。實驗期間每周監(jiān)測進(jìn)食量、隨機(jī)血糖和體重,實驗結(jié)束前測糖化血紅蛋白了解近期血糖控制水平,行口服葡萄糖耐量實驗以評估胰島功能情況,并收集24h尿液檢測尿微量白蛋白水平。大鼠處死后,收集血清測血脂、血尿素、血肌酐和胱抑素C等指標(biāo):腎臟組織,行HE染色檢測,觀察腎組織形態(tài)學(xué)改變;行PAS染色,觀察腎臟組織基底膜、系膜基質(zhì)形態(tài);行Masson染色,觀察腎組織纖維化情況;免疫組化檢測自噬相關(guān)蛋白LC3B和P62表達(dá)情況;Western Blot法檢腎臟組織mTOR通路及自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平;Quantitation RT-PCR法檢測mTOR和Beclin-1 mRNA水平;試劑盒檢測腎臟組織的自由基清除物SOD活力和GSH水平。結(jié)果:1.2型糖尿病大鼠病理結(jié)果提示,腎小球明顯增生肥大、腎小球基底膜彌漫增厚、系膜細(xì)胞輕度增生及系膜基質(zhì)增多,且發(fā)生明顯的纖維化。2.與糖尿病對照組相比,沙格列汀治療組和利拉魯肽治療組可以改善2型糖尿病大鼠的進(jìn)食量、血糖、體重、血脂、腎功能及光鏡下觀察到的糖尿病腎臟病大鼠病理變化,且利拉魯肽治療組治療效果更為明顯。3.在同等降糖水平情況下,利拉魯肽治療組在改善ZDF大鼠腎功能指標(biāo)方面并不亞于胰島素治療組,特別是減少24小時尿微量白蛋白要明顯優(yōu)于胰島素治療組。4.與糖尿病對照組相比,利拉魯肽治療組腎組織的pS6K、pS6和P62蛋白的表達(dá)水平明顯減少,而腎組織Beclin-1 mRNA的表達(dá)水平明顯升高。5.與糖尿病對照組相比,利拉魯肽可增加腎組織的自由基清除物GSH水平,減少氧化應(yīng)激。結(jié)論:研究表明GLP-1在降糖同時,可明顯改善2型糖尿病大鼠的腎功能損傷,延緩糖尿病腎臟病的進(jìn)展。這一腎功能保護(hù)作用可能與GLP-1抑制mTOR通路激活自噬,減少氧化應(yīng)激有關(guān)。并發(fā)現(xiàn)利拉魯肽改善2型糖尿病大鼠的內(nèi)分泌代謝紊亂及對腎臟的保護(hù)作用要優(yōu)于沙格列汀。
[Abstract]:Background: more than 100 million diabetic people in China have become a major public health problem in China. The social and family burdens caused by chronic complications are increasing. As one of the microvascular diseases caused by diabetes, diabetic nephropathy is very harmful, and it has become the primary cause of end-stage renal disease. Patients with renal disease need long-term renal replacement therapy, which not only causes a heavy family, social and economic burden, but also a significant decline in the quality of life and long-term survival of the patients. The latest study shows that in the diabetic group, 60.5% of the patients are in the early stage of diabetic renal disease, a mild protein with the retention of renal function. Urine increase. How to use effective means to intervene early kidney disease, block chronic renal disease progression to end-stage renal disease, it is an urgent problem to be solved.GLP-1 as an enteric hormone in the field of diabetes. By activating G protein coupling receptor, regulating autophagy at multiple tissue and organ levels and reducing active oxygen cluster. In the case of hyperglycemia, the autophagy of the renal tubular epithelial cells is inhibited, which leads to the damage and destruction of the organelle and intracellular homeostasis, eventually causing renal dysfunction. Moderate activation of autophagy can inhibit the injury of renal tubular epithelial cells caused by oxidative stress. Based on the theoretical basis, we speculate that the body is in a mechanism of autophagy protection. Improvement of diabetic renal disease damage, however, whether GLP-1 also plays its protective role has not yet been reported. Objective: 1. explore the effect of GLP-1 intervention on the general situation of type 2 diabetic rats, glycolipid metabolism and renal function.2. explore GLP-1 inhibition of mTOR signaling pathway to activate autophagy to improve the mechanism of diabetic renal disease Methods: 8 weeks old ZDF rats were selected and fed for 2 weeks, and high fat feed was given to type 2 diabetic rats. Then, they were randomly divided into 1) non diabetic control group, 2 diabetes control group, 3) insulin treatment group; 4) Shah Glenn Dean treatment group; 5) lilacin treatment group. The high fat diet was fed for 9 weeks and the corresponding treatment was given. During the period, we monitored the food intake, random blood sugar and weight. Before the end of the experiment, the glycated hemoglobin was measured to understand the recent blood glucose control level. The oral glucose tolerance test was used to assess the islet function, and the urine microalbumin level was collected by 24h urine test. After the rats were killed, the blood serum was collected to measure blood lipids, blood urea, serum creatinine and cystatin C, etc. Indexes: renal tissue, HE staining was performed to observe the morphological changes of renal tissue; PAS staining was used to observe the basal membrane of the renal tissue and the morphology of the mesangial matrix; Masson staining was used to observe the fibrosis of the renal tissue; the expression of autophagy related protein LC3B and P62 was detected by immunohistochemistry; the mTOR pathway and autophagy related protein table of renal tissue were detected by Western Blot method. The level of mTOR and Beclin-1 mRNA was detected by Quantitation RT-PCR; the kit was used to detect the SOD activity and GSH level of the free radical scavengers of the kidney tissue. Results: the pathological results of type 1.2 diabetic rats showed that the glomerular hyperplasia hypertrophy, the diffuse thickening of the glomerular basement membrane, the slight hyperplasia of mesangial cells and the increase of the mesangial matrix were observed. Compared with the diabetes control group, the Shah Glenn Dean treatment group and the llllexin treatment group could improve the diet, blood sugar, weight, blood lipid, renal function and light microscope observed in the pathological changes of diabetic rats with type 2 diabetes, and the treatment effect of lllexin treatment group was more obvious.3. at the same level of hypoglycemic control in 2 diabetic rats. In the case of the Liraru peptide treatment group, the renal function index of the ZDF rats was no less than the insulin treatment group, especially the reduction of 24 hours urine microalbuminuria was significantly better than the insulin treatment group.4. and the diabetic control group. The expression level of pS6K, pS6 and P62 protein in the renal tissue of the Liraru peptide group was significantly reduced, and the renal tissue was significantly reduced. The expression level of Beclin-1 mRNA is significantly higher than that of.5. in the diabetic control group, which can increase the level of free radical scavengers GSH in renal tissue and reduce oxidative stress. Conclusion: the study shows that GLP-1 can obviously improve renal function damage in type 2 diabetic rats and delay the progression of diabetic renal disease. The effect may be associated with GLP-1 inhibition of mTOR pathway to activate autophagy and reduce oxidative stress. It is also found that the improvement of the endocrine and metabolic disorders in type 2 diabetic rats and the protection of the kidneys is better than that of soglitetine.
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2;R692.9

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本文編號：1939221