發(fā)布時(shí)間：2018-05-25 22:54

  本文選題：慢性腎臟病 + 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)�。� 參考：《鄭州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景慢性腎臟病5期(chronic kidney disease stage 5,CKD-5)在臨床上持續(xù)進(jìn)展,當(dāng)其疾病發(fā)展到末期時(shí),需要進(jìn)行腎臟功能的替代性治療。目前透析技術(shù)發(fā)展日新月異,腹膜透析和血液透析的發(fā)展,許多終末期慢性腎臟病患者的生存期得到明顯延長(zhǎng),另一方面由于長(zhǎng)期高磷血癥的持續(xù)作用,顯著增加了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)的發(fā)病率。部分患者通過內(nèi)科藥物治療后病情得到一定改善,但部分患者卻不可避免的出現(xiàn)嚴(yán)重骨痛、瘙癢、全身性鈣化防御(systemic calciphylaxis),導(dǎo)致全身骨骼、冠狀動(dòng)脈及小動(dòng)脈血管嚴(yán)重并發(fā)癥,極大的影響了CKD-5期患者的生活質(zhì)量(quality of live,QOL)[1],甚至減低其生存期。部分難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者最終需要選擇甲狀旁腺切除術(shù)等手術(shù)治療。血管鈣化(vascular calcification)指鈣磷在心血管組織中的病理性沉積,進(jìn)而形成血管壁僵硬性增加,順應(yīng)性降低,易導(dǎo)致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭,血管鈣化的功能損傷機(jī)制目前尚未闡明,而血管鈣化也是心血管疾病臨床治療領(lǐng)域的難點(diǎn),消除已沉積的鈣鹽在實(shí)際操作中非常困難。因此,研究血管鈣化的形成機(jī)制,對(duì)于臨床的預(yù)防治療具有重要的意義[1,2]。研究表明,血管鈣化是一個(gè)主動(dòng)的、高度可調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程,與骨質(zhì)疏松形成和骨發(fā)育的主動(dòng)調(diào)節(jié)過程相類似[3,4]。鈣磷產(chǎn)物在動(dòng)脈壁的細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的聚集是血管鈣化的主要表現(xiàn),這一過程中涉及一些堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、骨鈣素(Osteocalcin,OC)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(Bone morphogenetic protein-2,BMP-2)和成骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2等成骨關(guān)鍵分子表達(dá)改變,調(diào)節(jié)這些分子及相關(guān)信號(hào)通路中關(guān)鍵分子的表達(dá)是血管鈣化過程中的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。目的探討甲狀旁腺全切術(shù)(total parathyroidectomy,t PTX)加甲狀旁腺前臂自體移植術(shù)(autotransplantation,AT)治療慢性腎臟病5期繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效。維生素D3結(jié)合尼古丁法構(gòu)建血管鈣化動(dòng)物模型,研究血管鈣化過程中的mi RNAs譜變化,并通過生物信息學(xué)預(yù)測(cè)分析mi RNA靶基因,研究mi RNA通過調(diào)節(jié)其靶基因的表達(dá)在血管鈣化中的作用機(jī)制。方法第一部分繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥甲狀旁腺切除術(shù)加前臂移植術(shù)臨床研究1回顧性分析2009年6月至2015年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行t PTX+AT的CKD-5期患者86例(平均年齡54歲,平均透析齡7.2年)。檢測(cè)患者術(shù)前及術(shù)后血鈣、血磷、血堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血全段甲狀旁腺素(impact parathyroid hormone,i PTH)值,分析其術(shù)前后變動(dòng)情況。2分析患者術(shù)前骨痛、病理性骨折、退縮人綜合征(Shrinking Men Syndrome,SMS)等臨床癥狀及術(shù)后患者癥狀緩解情況,比較術(shù)前B超和SPECT-CT甲狀旁腺定位與術(shù)中所見、術(shù)后病理結(jié)果情況及關(guān)系。第二部分mi R-297a通過調(diào)控FGF23表達(dá)在血管鈣化中的作用機(jī)制研究1 7周齡雄性SD大鼠30只,隨機(jī)分為兩組,每組15只,采用維生素D3(300k IU·kg-1)肌注和尼古丁(5mg·kg-1)灌胃建立大鼠血管鈣化動(dòng)物模型。對(duì)照組給予等體積的生理鹽水處理。誘導(dǎo)4周后處死動(dòng)物并分離主動(dòng)脈組織。2提取組織RNA,純化獲得mi RNAs,采用Affemitrix mi RNA芯片檢測(cè)血管鈣化模型組和對(duì)照組主動(dòng)脈組織中mi RNA表達(dá)譜變化(設(shè)2倍改變?yōu)殚撝?,篩選差異表達(dá)的mi RNAs。3通過生物信息學(xué)手段預(yù)測(cè)mi RNA的靶基因,Real-time及免疫印跡雜交分析血管鈣化過程中相關(guān)靶基因及信號(hào)通路中分子表達(dá)量的變化。結(jié)果第一部分繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥甲狀旁腺切除術(shù)加前臂移植術(shù)臨床研究1術(shù)后患者均一期甲級(jí)愈合,無切口出血、感染及聲音嘶啞并發(fā)癥。術(shù)后均出現(xiàn)不同程度低鈣血癥,經(jīng)深靜脈導(dǎo)管補(bǔ)鈣及口服鈣劑、骨化三醇至正常,術(shù)后明顯低磷血癥伴乏力需要靜脈補(bǔ)充磷劑15例。術(shù)前超聲定位甲狀旁腺198枚,SPECT定位甲狀旁腺181枚,手術(shù)切除甲狀旁腺共343枚。2術(shù)后病理結(jié)果提示甲狀旁腺增生224枚,甲狀旁腺瘤119枚。3例合并甲狀腺癌,同期手術(shù)切除。術(shù)前后對(duì)比血清鈣(p0.01)、血清磷(p0.01)、i PTH(p0.01),術(shù)前及術(shù)后半年堿性磷酸酶對(duì)比(p0.01)。術(shù)后僅1例術(shù)前明顯骨痛術(shù)后骨痛緩解不明顯,經(jīng)進(jìn)一步診斷為腰椎腫瘤手術(shù)治療后骨痛緩解,其余患者骨痛、乏力、瘙癢等癥狀均得到明顯緩解。術(shù)后復(fù)發(fā)2例,頸部甲狀旁腺切除術(shù)二次手術(shù)1例,s HPT復(fù)發(fā)前臂移植處二次手術(shù)切除后治愈1例。術(shù)后成功施行腎移植2例。第二部分mi R-297a通過調(diào)控FGF23表達(dá)在血管鈣化中的作用機(jī)制研究1誘導(dǎo)第20天模型組大鼠血鈣顯著升高(P0.05)。堿性磷酸酶(ALP)的檢測(cè)結(jié)果也表明,與對(duì)照組相比,模型組大鼠ALP活性明顯升高,第20天時(shí),模型組大鼠ALP活性增高了85.7%。2 mi RNA芯片與Real-time PCR結(jié)果表明在模型組中,mmu-mi R-297a的表達(dá)量明顯下調(diào)。結(jié)論1 t PTX+AT治療CKD-5期患者s HPT臨床安全、有效,具有較高的可行性;B超和SPECT-CT對(duì)s HPT甲狀旁腺定位的意義,前者意義重在甲狀旁腺腺瘤或腺瘤樣增生的診斷,后者重在對(duì)術(shù)中搜尋甲狀旁腺的定位,二者綜合應(yīng)用,對(duì)臨床指導(dǎo)t PTX具有重要意義。2 mmu-mi R-297a在血管鈣化模型中下調(diào),減少對(duì)其靶基因FGF23的抑制,促進(jìn)了血鈣、血磷的異常積累。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R692.5;R653

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本文編號(hào)：1934961