本文選題：左卡尼汀 + 尿毒癥血清　； 參考：《山東大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：研究背景眾所周知,慢性腎功不全的發(fā)病率日漸增高,且在發(fā)生后最終進(jìn)入慢性腎功衰竭(CRF),即終末期腎臟病(ESRD)階段。2012年在Lancet上發(fā)表關(guān)于中國慢性腎功不全發(fā)生率的橫斷面調(diào)查結(jié)果,最終有47204例接受調(diào)查者,其中腎小球率過濾60ml/min占1.7%,蛋白尿占9.4%,慢性腎臟病的患病率為10.8%,從中推測(cè)中國慢性腎臟病患者大約有119,500,000人。即在我國,慢性。腎病的發(fā)病人口接近1.2億。龐大的數(shù)字預(yù)示著每一位腎臟病工作者的任重道遠(yuǎn)。CRF是慢性腎臟疾病及其他多種慢性疾病的共同終結(jié)果。血液透析是ESRD的常見替代治療方法之一。隨著國家總體實(shí)力的提升和社會(huì)保障制度的健全,維持性血液透析(MHD)患者日益增多,近年來我國透析人數(shù)年增長(zhǎng)率大約在15%,遠(yuǎn)大于發(fā)達(dá)國家(其透析患者人數(shù)的年增長(zhǎng)率約5%)。由于在我國大量的ESRD患者尚未得到救治,所以這一遞增速度將保持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期。而根據(jù)衛(wèi)生部最近數(shù)據(jù),截止2011年,我國已登記血液透析人數(shù)達(dá)到26萬人左右(2001年為3萬人),而腹膜透析達(dá)到2萬人(2001年僅為5000人)。十年間,血透和腹透患者的年復(fù)合增速分別為23.8%和15.1%。對(duì)于如此龐大的MHD患者隊(duì)伍,如何提高生存質(zhì)量,最大限度延長(zhǎng)生存年限,增加年輕患者重返社會(huì)比例?這些迄待解決的問題是目前血液凈化專業(yè)所面臨的研究熱點(diǎn)。腎性貧血是慢性腎衰竭的常見并發(fā)癥之一。它不僅影響著患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間,還可繼發(fā)性引起心血管系統(tǒng)的相關(guān)疾病等。因此防治并糾正腎性貧血成為衡量血液透析質(zhì)量的指標(biāo)之一,也是提高血透中心管理質(zhì)量的必然環(huán)節(jié)。腎性貧血發(fā)生的主要原因在于紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌減少、營養(yǎng)不良(尤其是鐵劑缺乏)、以及紅細(xì)胞壽命的縮短,而細(xì)胞過度凋亡也可以導(dǎo)致細(xì)胞壽命縮短和數(shù)量減少。那么對(duì)于尿毒癥患者的紅細(xì)胞,是否也存在過度凋亡而最終影響腎性貧血的發(fā)生和發(fā)展?目前已經(jīng)證實(shí)了在尿毒癥環(huán)境中,紅細(xì)胞衰亡增多。在臨床工作中,重組人促紅細(xì)胞生成素的發(fā)明和靜脈鐵劑的廣泛應(yīng)用有效地糾正了曾經(jīng)靠輸血來改善的腎性貧血,并減少經(jīng)輸血途徑疾病的傳播。但是仍舊存在部分難治性貧血,在常規(guī)的治療措施后難以糾正血紅蛋白升高到正常水平。對(duì)于這些患者,我們還能采取哪些措施?紅細(xì)胞從最初在骨髓分化到成熟,進(jìn)而分布在循環(huán)池中生存,最后在衰老后被脾臟吞噬的整個(gè)過程中,時(shí)時(shí)刻刻、不可避免受到來自內(nèi)環(huán)境的各種刺激。而ESRD造就了一種特殊機(jī)體內(nèi)環(huán)境。機(jī)體產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與腎臟功能衰竭后無法正常排泄相關(guān),根據(jù)其來源不同主要包括以下三大類：①機(jī)體自身產(chǎn)生的毒素,指主要由機(jī)體產(chǎn)生的、主要經(jīng)腎臟排出而腎臟無法排出、常有的血液凈化方法無法清除的各種中大分子毒素、蛋白結(jié)合毒素等；②長(zhǎng)期替代治療激活氧化應(yīng)激反應(yīng)后的氧化應(yīng)激產(chǎn)物等；③長(zhǎng)期替代治療后激活的微炎癥所產(chǎn)生的炎性因子等。這些被稱之為“尿毒癥毒素”的負(fù)性因素存在于紅細(xì)胞的整個(gè)生存過程中,對(duì)于紅細(xì)胞的生存必將產(chǎn)負(fù)面影響。紅細(xì)胞的正常壽命約為120天,但是在ESRD時(shí),紅細(xì)胞的壽命明顯縮短,由128±28天縮短至89±28天。Vos FE等通過研究了維持性血液透析和腹膜透析的患者,發(fā)現(xiàn)二者的紅細(xì)胞生存時(shí)間在中位數(shù)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差別,均較正常生存期減少20%左右。提示尿毒癥的不正常生存環(huán)境直接將紅細(xì)胞壽命縮短了近五分之一,縮短了壽命的紅細(xì)胞必然加重了腎性貧血的發(fā)生程度和發(fā)生幾率。紅細(xì)胞數(shù)量與對(duì)外源EPO的需求量呈負(fù)相關(guān),即紅細(xì)胞數(shù)量越多,需要的EPO補(bǔ)充總量就越少；而紅細(xì)胞數(shù)量越少,需要的EPO補(bǔ)充總量就越多。當(dāng)然,體重、血肌酐、白蛋白、尿素氮、總膽固醇等都是對(duì)外源性EPO劑量的影響因素。Bi SH等研究了腹膜透析患者血紅蛋白與紅細(xì)胞磷脂酰絲氨酸(PS)表達(dá)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)二者呈負(fù)相關(guān),提示PS過多表達(dá)是腎性貧血的危險(xiǎn)因素,促進(jìn)貧血的發(fā)生。左旋卡尼汀(L-carnitine,LC),又稱為左旋肉堿,通常作為脂肪動(dòng)員的輔助因子出現(xiàn),主要通過運(yùn)載長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A由線粒體外的活化位點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)到在線粒體基質(zhì)內(nèi)的氧化位點(diǎn)進(jìn)行β-氧化。目前已經(jīng)有部分實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LC在改善腎性貧血方面具有積極意義。并且近年的部分文獻(xiàn)表明對(duì)于維持性血液透析患者使用LC后EPO的用量可以減少,糾正貧血更加有效,對(duì)于某些難治性貧血也具有一定的糾正效果。但是對(duì)于剛進(jìn)入維持性血液透析僅一年的患者補(bǔ)充LC后此效用并不明顯,故推測(cè)LC在人體內(nèi)主要是通過保持適中的血液中的濃度而來對(duì)紅細(xì)胞的衰亡具有積極作用。由于剛進(jìn)入血液透析人群其LC暫時(shí)能保持與正常人相當(dāng)濃度,缺乏并非十分嚴(yán)重,也可解釋對(duì)于透析一年內(nèi)的患者該種方法并不見效。LC有助于糾正腎性貧血,目前已經(jīng)涉及到的可能機(jī)制包括以下方面。LC能夠改善紅細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性,從而促進(jìn)了紅細(xì)胞的生成；LC增強(qiáng)了紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性和滲透性,提高了對(duì)外界環(huán)境的抵抗,直接延長(zhǎng)紅細(xì)胞生存期；LC具有明確的抑制凋亡的積極作用,在對(duì)Jecet細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中表明它能夠抑制Fas相關(guān)的凋亡途徑。Arduini A等實(shí)驗(yàn)證實(shí)在25℃環(huán)境中,LC可以減少紅細(xì)胞溶血,提高懸浮紅細(xì)胞的生存。這些試驗(yàn)結(jié)論均提示,LC對(duì)于紅細(xì)胞的衰亡可能具有抑制作用。LC能夠延長(zhǎng)紅細(xì)胞的壽命試驗(yàn)已經(jīng)得到有效驗(yàn)證。Arduini A通過51Cr標(biāo)記物,發(fā)現(xiàn)貯存的紅細(xì)胞也可以產(chǎn)生�；嵬�,說明貯存紅細(xì)胞的基本能量消耗與脂肪酸氧化相關(guān)聯(lián)。紅細(xì)胞在貯存第42天中,攝取LC與紅細(xì)胞溶血減少和紅細(xì)胞ATP水平增加相關(guān),與對(duì)照組有明顯差別。Sweeney JD等發(fā)現(xiàn)添加LC的貯藏液更加有利于血小板的生存。他將LC添加到血小板的貯藏液中觀察,并與生理鹽水貯藏液相比,血小板在形態(tài)上、液體PH值、乳酸鹽、形變的范圍,具有明顯的有效性,且具有一定的關(guān)聯(lián)性。故推測(cè),LC可能通過減少糖酵解維持了良好PH值水平,繼而延長(zhǎng)了血小板的生存。雖然兩位作者沒有從分子學(xué)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探討,但是這些驗(yàn)證仍舊提示LC可以延長(zhǎng)紅細(xì)胞壽命。近年的研究中還發(fā)現(xiàn)LC還具有強(qiáng)大的抗氧化作用,可以通過消除過多的活性氧產(chǎn)物而在多種腎臟疾病的中發(fā)揮積極作用。比如在腎缺血再灌注損傷,腎毒性藥物損傷(包括化療藥順鉑、環(huán)磷酰胺；抗生素慶大霉素；高滲藥物甘油、阿霉素等)等造成的腎損害中,均已被證實(shí)具有確切的腎臟保護(hù)作用。但是LC究竟通過何種機(jī)制參與了對(duì)紅細(xì)胞衰亡的影響?至今在國內(nèi)外未見到關(guān)于LC對(duì)尿毒癥中紅細(xì)胞衰亡的影響及相關(guān)機(jī)制的報(bào)道。我們推測(cè)LC可能通過抗氧化作用而有效抑制尿毒癥患者RBC衰亡,從而延長(zhǎng)RBC的壽命,改善了腎性貧血。這可能是維持性血透患者使用LC后EPO的用量減少的機(jī)制之一。本研究第一部分將驗(yàn)證這一假說。在體外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用人紅細(xì)胞作為細(xì)胞模型,應(yīng)用含有不同藥物的尿毒癥血清的體外培養(yǎng)液來刺激健康紅細(xì)胞,研究健康紅細(xì)胞在尿毒癥患者血清刺激下PS的表達(dá),觀察LC干預(yù)后PS表達(dá)的變化,并同時(shí)測(cè)定紅細(xì)胞的活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH),通過研究紅細(xì)胞ROS和GSH含量變化,觀察LC抑制尿毒癥紅細(xì)胞衰亡的機(jī)制是否與抗氧化相關(guān)。即LC是否通過抑制氧化應(yīng)激作用參與了尿毒癥血清導(dǎo)致的紅細(xì)胞衰亡。在第二部分將繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn),觀察靜脈滴注蔗糖鐵治療時(shí),同時(shí)靜脈推注左卡尼汀后,是否對(duì)蔗糖鐵加強(qiáng)的體內(nèi)氧化狀態(tài)有部分減弱?從而開發(fā)了LC在治療上的新途徑,證實(shí)了LC的抗氧化作用將給MHD患者帶來多方面益處。第一部分左卡尼汀抑制尿毒癥血清誘導(dǎo)的紅細(xì)胞衰亡目的探討左卡尼汀對(duì)尿毒癥血清中孵育紅細(xì)胞的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制。方法將1%的健康人紅細(xì)胞懸液分別在以下三組不同的體外培養(yǎng)液中孵育：對(duì)照組(C組)、尿毒癥血清組(U組)和左卡尼汀組(L組)。設(shè)定在孵育24h、48h觀察點(diǎn)時(shí),分別留取紅細(xì)胞。使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)紅細(xì)胞衰亡率(PS)和紅細(xì)胞活性氧產(chǎn)物(ROS),并采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)紅細(xì)胞谷胱甘肽(GSH)的含量。結(jié)果1.隨體外孵育時(shí)間延長(zhǎng),紅細(xì)胞衰亡率增加。在三組中,每一組的48h時(shí)較24h時(shí)衰亡率增加。兩組之間的比較,U組紅細(xì)胞衰亡率較C組增高(24h：6.51±0.71vs.3.43±0.37,P0.01;48h：8.55±0.76 vs.4.21±0.44,P0.01),而L組紅細(xì)胞衰亡率較U組降低(24h：5.80±0.69,P0.05；48h：7.87±0.76,P0.05)。2.隨體外孵育時(shí)間延長(zhǎng),紅細(xì)胞的ROS生成增加,GSH生成減少。在三組中,每-組的48h時(shí)較24h時(shí)ROS生成增加,GSH生成減少。兩組之間比較,U組紅細(xì)胞ROS較C組增加 (24h：33.12±1.61 vs.14.83±2.22,P0.01；48h：42.06±1.81 vs.20.94±1.78,P0.01),GSH較C組減少(24h：25.66±0.32 vs.31.27±0.38,P0.01；48h：8.53±0.59 vs.17.29±0.54,P0.01)。而L組紅細(xì)胞ROS較U組減少(24h：26.29±1.69,P0.01：48h：36.21±2.00,P0.01),GSH較U組增加(24h：27.54±0.60;P0.01;48h：15.18±0.42;P0.01)。3.各指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果,紅細(xì)胞衰亡率與ROS呈正相關(guān),與GSH呈負(fù)相關(guān),紅細(xì)胞ROS與GSH呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論1.尿毒癥血清誘導(dǎo)正常紅細(xì)胞加速衰亡,且衰亡率具有時(shí)間依賴性。2.左卡尼汀可以抑制尿毒癥血清誘導(dǎo)的紅細(xì)胞衰亡,其機(jī)制可能與抗氧化作用相關(guān)。第二部分左卡尼汀對(duì)靜脈鐵劑治療腎性貧血的影響目的使用靜脈鐵劑對(duì)于腎性貧血的糾正具有重要意義。但是同時(shí)增強(qiáng)了體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過對(duì)腎性貧血補(bǔ)充鐵劑的同時(shí)進(jìn)行左卡尼汀的補(bǔ)充,觀察體內(nèi)氧化應(yīng)激的變化。方法采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。選擇20例MHD患者分為對(duì)照組(蔗糖鐵組)與試驗(yàn)組(蔗糖鐵+左卡尼汀組),每組各10例。對(duì)照組將100 mg蔗糖鐵稀釋于100 m1生理鹽水,于每次血透過程中結(jié)束時(shí)靜脈滴注,每周使用3次。試驗(yàn)組靜脈補(bǔ)充蔗糖鐵同時(shí),每次于血液透析后靜脈推注左卡尼汀1.0g。兩組患者的總補(bǔ)鐵量均為1000 mg。全部病例都合并使用EPO治療。觀察并比較兩組患者治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化。結(jié)果1.治療前,對(duì)照組和試驗(yàn)組的Hb無差異,體內(nèi)相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo)無明顯差異。2.經(jīng)治療后,對(duì)照組與試驗(yàn)組的Hb均較治療前升高,分別為(90.34±12.87vs.84.32±10.25,P0.01)和(92.56±15.67 vs.85.41±12.63,P0.01)。3.治療后,兩組患者的氧化指標(biāo)增高,其中MDA、AOPP較試驗(yàn)前增加,對(duì)照組增加更明顯,與試驗(yàn)組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；抗氧化指標(biāo)降低,SOD、CAT、TAOC、GSH-PX較試驗(yàn)前減少,對(duì)照組減少更明顯,與試驗(yàn)組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論1.靜脈鐵劑可導(dǎo)致慢性腎功衰竭患者體內(nèi)氧化應(yīng)激的增強(qiáng)。2.左卡尼汀可部分抑制靜脈鐵劑引起的體內(nèi)氧化應(yīng)激。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R692.5

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1736795