本文選題：DNA損傷修復(fù)基因 + 單核苷酸多態(tài)性��； 參考：《蘭州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的:DNA損傷和修復(fù)之間的平衡在膀胱癌的發(fā)展進(jìn)程中扮演著重要角色。本課題對(duì)漢族人群7個(gè)DNA損傷修復(fù)基因(PARP1,OGG1,APEX1,MUTYH,XRCC1,XRCC2和XRCC3)中19個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)與膀胱癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行研究,同時(shí)探討了DNA損傷修復(fù)過(guò)程中存在的單基因SNPs的協(xié)同作用和多基因SNPs的交互作用機(jī)制。方法與結(jié)果:應(yīng)用Taq Man Open Array基因芯片技術(shù)對(duì)中國(guó)甘肅地區(qū)227名膀胱癌患者和260名正常對(duì)照進(jìn)行了高通量基因分型分析。結(jié)果顯示:APEX1基因rs3136817位點(diǎn),MUTYH基因rs3219493位點(diǎn),XRCC1基因三個(gè)位點(diǎn)(rs3213356,rs25487和rs1799782),XRCC3基因三個(gè)位點(diǎn)(rs1799794,rs861531和rs861530)與膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性。其中APEX1基因TC基因型和C等位基因相比TT基因型和T等位基因發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)顯著降低(P=0.002,adjusted OR=0.48,95%CI:0.30-0.77;P=0.005,adjusted OR=0.56,95%CI:0.38-0.84);MUTYH基因rs3219493位點(diǎn)G等位基因相比C等位基因發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(P=0.002,adjusted OR=1.80,95%CI:1.24-2.61);XRCC1基因rs3213356位點(diǎn)CT基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.002,adjusted OR=0.43,95%CI:0.25-0.74),而CC基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(P=0.005,adjusted OR=5.76,95%CI:1.69-19.67);XRCC1基因rs25487位點(diǎn)CT基因型相比CC基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.002,adjusted OR=0.48,95%CI:0.31-0.76);XRCC1基因rs1799782位點(diǎn)AA基因型相比GG基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(P=0.005,adjusted OR=2.67,95%CI:1.35-5.26);XRCC3基因rs1799794位點(diǎn)TC基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.001,OR=0.33,95%CI:0.20-0.55);XRCC3基因rs861531位點(diǎn)AC基因型相比CC基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.008,adjusted OR=0.47,95%CI:0.27-0.82);XRCC3基因rs861530位點(diǎn)CT基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(P=0.002,adjusted OR=0.48,95%CI:0.30-0.78)。單體型分析顯示,APEX1基因GT單體型(P=0.003,adjusted OR=1.56,95%CI:1.17-2.09)和XRCC1基因GGGTC單體型(P=0.002,adjustedOR=2.05,95%CI:1.30-2.24)的攜帶者發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,而MUTYH基因CCC單體型(P=0.004,adjusted OR=0.65,95%CI:0.49-0.87)和XRCC3基因TTTAT單體型(P=0.009,adjusted OR=0.36,95%CI:0.16-0.80)的攜帶者發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。基因交互作用分析顯示XRCC3基因兩位點(diǎn)(rs1799794和rs861530)組成了最佳互作模型,具有最高的檢驗(yàn)準(zhǔn)確度(0.701)以及最大的交叉驗(yàn)證一致性(Cross-validationconsistency=10,P=0.001)。另外,膀胱癌患者APEX1基因rs1130409位點(diǎn)變異基因型相比野生型純合子,其吸煙生活習(xí)慣與膀胱癌的發(fā)生有顯著相關(guān)性(P0.001,adjusted OR=1.32,95%CI:1.10-1.63);膀胱癌患者XRCC1基因rs3213356位點(diǎn)、MUTYH基因rs3219493位點(diǎn)和APEX1基因rs3136817位點(diǎn)變異基因型相比野生型純合子診斷時(shí)為高級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高(P0.001,adjusted OR=1.91,95%CI:1.22 3.02;P0.001,adjusted OR=1.44,95%CI:1.13 1.62;P0.001,adjusted OR=3.43,95%CI:1.64 7.51);經(jīng)分層后對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),APEX1基因rs3136817位點(diǎn)變異基因型相比野生型純合子診斷時(shí)為高危的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低(P0.001,adjusted OR=0.83,95%CI:0.81-0.90);APEX1基因rs3136817位點(diǎn)和XRCC2基因rs3218454位點(diǎn)變異基因型相比野生型純合子復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高(P0.001,adjusted OR=0.73,95%CI:0.64-0.80;P0.001,adjusted OR=0.72,95%CI:0.63-0.82)。以上結(jié)果經(jīng)FDR校正后依然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性(QFDR0.05)。多變量生存分析發(fā)現(xiàn)XRCC2基因rs3218408位點(diǎn)變異基因型相比野生型純合子,生存時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)(P=0.04;HR=0.11,95%CI:0.01-0.93)。結(jié)論:DNA損傷修復(fù)基因多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)和單體型與膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性,其中XRCC3基因的兩個(gè)位點(diǎn)組合(rs1799794和rs861530)與膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性。多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)膀胱癌患者的臨床病理特征和預(yù)后具有顯著相關(guān)性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.14

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本文編號(hào)：1735108