發(fā)布時間：2018-04-11 06:12

  本文選題：慢性腎臟病 + 胰島素抵抗��； 參考：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2017年碩士論文

【摘要】：目的:代謝綜合征(MetS)在慢性腎臟病(CKD)患者中普遍存在,與CKD預(yù)后密切相關(guān)。胰島素抵抗(IR)作為MetS的基礎(chǔ),是非糖尿病CKD患者疾病進(jìn)展的獨立危險因素。而哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 (mTORC1)信號通路可感受多種環(huán)境變化調(diào)節(jié)機(jī)體的生長代謝穩(wěn)態(tài),參與腫瘤、肥胖、2型糖尿病等多種疾病發(fā)生發(fā)展過程。過量的氨基酸、葡萄糖等引起mTORC1信號通路的過度激活,通過負(fù)反饋作用,抑制胰島素信號通路,被認(rèn)為是2型糖尿病IR的重要機(jī)制之一。但在CKD疾病狀態(tài)下,mTORC1表達(dá)與IR的關(guān)系尚不十分清楚。因此,本實驗旨在研究慢性腎臟病動物模型即5/6腎切除大鼠,發(fā)生IR狀態(tài)下,mTORC1信號通路在脂肪、肌肉、肝臟組織中的變化,及其血清刺激肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞所產(chǎn)生的IR及與mTORC1的關(guān)系。初步探討CKD疾病狀態(tài)下mTORC1與IR的關(guān)系。方法:1、建立慢性腎臟疾病大鼠模型,即進(jìn)行5/6腎切除手術(shù)(CKD組),即先進(jìn)行左腎的2/3切除,一周以后摘除右腎,對照組同期行腎臟被膜剝離手術(shù),以二次手術(shù)后時間為起始點,飼養(yǎng)20周;2、禁食水12小時后行腹腔注射糖耐量試驗(IPGTT),即按2g/Kg葡萄糖行腹腔葡萄糖注射,分別測0分、30分、60分、90分、120分血糖值,并通過曲線下面積統(tǒng)計手術(shù)組與對照組差異;繼續(xù)飼養(yǎng)2天后,麻醉下下腔靜脈取血處死,取腓腸肌組織、附睪脂肪組織、肝臟組織液氮冰凍,-80℃保存;3、檢測血清生化及24h尿變化,ELISA法檢測空腹胰島素,穩(wěn)態(tài)模式評估法(HOMA-IR)檢測胰島素敏感性,Western blotting方法檢測手術(shù)組與對照組脂肪、肌肉、肝臟組織中胰島素信號通路蛋白p-y-IRS1、p-AKT及mTORC1信號通路關(guān)鍵因子p-mTOR、p-p70s6k表達(dá)差異;4、采用C2C12細(xì)胞模型及3T3L1細(xì)胞模型,分別誘導(dǎo)為成熟的肌肉細(xì)胞及脂肪細(xì)胞,通過CKD模型鼠血清刺激,觀察胰島素及mTORC1信號通路變化,并采用mTORC1激活劑磷脂酸(PA)刺激,上調(diào)mTORC1,觀察胰島素信號通路變化。結(jié)果:1、CKD 組血肌酐(93.63±8.05)、尿素氮(15.81 ±2.07)、尿酸(90.33±3.26)、膽固醇(2.73±0.29),尿蛋白(45.32±11.68)明顯高于對照組血肌酐(35.10±4.07)、尿素氮(5.55±0.35)、尿酸(77.27±4.34)、膽固醇(1.56±0.07),尿蛋白(11.17±4.06),p0.05;白蛋白(31.69±1.19)低于對照組白蛋白(36.57±0.55),p0.05; 2、IPGTT顯示CKD組糖耐量明顯低于對照組,p0.05; HOMA-IR顯示CKD組HOMA-IR(4.45±0.73)明顯高于對照組(1.87±0.54), p0.05,即CKD組胰島素敏感性明顯低于對照組;3、CKD組脂肪組織、肌肉組織胰島素信號通路蛋白p-y-IRS1、p-AKT及mTORC1信號通路蛋白p-mTOR、p-p70s6k明顯低于對照組,p0.05;肝臟p-AKT及p-mTOR未見明顯差異;4、CKD組大鼠血清體外刺激肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞導(dǎo)致胰島素信號通路蛋白表達(dá)下降,伴隨mTORC1信號通路蛋白表達(dá)下降,通過上調(diào)mTORC1信號通路,體外肌細(xì)胞細(xì)胞胰島素抵抗有所改善,對脂肪細(xì)胞影響不大。結(jié)論:1、CKD大鼠IR狀態(tài)下肌肉、脂肪組織發(fā)生胰島素抵抗伴mTORC1下調(diào)。2、體外CKD大鼠血清刺激肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生IR。3、體外激活mTORC1可改善CKD大鼠血清刺激肌細(xì)胞產(chǎn)生的IR,但沒有對脂肪細(xì)胞產(chǎn)生明顯影響。
[Abstract]:Objective: metabolic syndrome (MetS) in patients with chronic kidney disease (CKD) are common in patients is closely related with the prognosis of CKD. Insulin resistance (IR) as the basis of MetS are independent risk factors for disease progression in CKD patients with diabetes. And mTOR complex 1 (mTORC1) growth and metabolic homeostasis, signal pathway can experience a variety of environmental changes to regulate the body involved in tumor development process, obesity, type 2 diabetes and other diseases. Excess amino acids, glucose caused by excessive activation of the mTORC1 signaling pathway, through the negative feedback function, inhibition of insulin signaling, is considered to be one of the important mechanisms of IR of type 2 diabetes. But in CKD disease under the condition of relationship between the expression of mTORC1 and IR is not clear. Therefore, the purpose of this experiment was to study the chronic kidney disease animal model of 5/6 nephrectomy rats, IR state, mTORC1 signaling pathway in fat Fat, muscle, changes in liver tissue, and serum stimulated muscle cells produced by fat cells and the relationship between mTORC1 and IR. To investigate the relationship between mTORC1 and IR CKD disease. Methods: 1 to establish a rat model of chronic kidney disease, namely 5/6 nephrectomy (group CKD), i.e. the first 2/3 of left kidney resection, a week after the removal of the right kidney, the control group underwent renal capsule stripping operation in time after the two operation as a starting point for 20 weeks; 2, fasting 12 hours after intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT), which is based on 2g/Kg intraperitoneal glucose glucose injection, measured 0 points, 30 points, 60 points, 90 points, 120 points of blood glucose, and the area under the curve of statistical operation group compared with control group; after 2 days, blood from the inferior vena cava were sacrificed under anesthesia, gastrocnemius muscle tissue, adipose tissue, liver tissue frozen in liquid nitrogen, -80 C 3, detection of blood preservation; Clear and 24h urine biochemical changes, fasting insulin ELISA, homeostasis model assessment of insulin sensitivity (HOMA-IR) detection method for the detection of blotting, Western group and the control group of fat, muscle, insulin signaling protein p-y-IRS1 in liver tissue, p-AKT and mTORC1 signal pathway key factor p-mTOR, the difference of p-p70s6k expression; 4, by C2C12 cells model and 3T3L1 cell model were induced into mature muscle cells and fat cells in CKD rats by serum stimulation, insulin and mTORC1 signaling pathway changes, and the use of mTORC1 activator phosphatidic acid (PA) stimulation, upregulation of mTORC1, observe the changes of insulin signaling pathway. Results: 1 CKD group, serum creatinine (93.63. 8.05), urea nitrogen (15.81 + 2.07), uric acid (90.33 + 3.26), cholesterol (2.73 + 0.29), urine protein (45.32 + 11.68) was significantly higher than the control group (35.10 + 4.07) serum creatinine, urea nitrogen (5.55 + 0.35), Uric acid (77.27 + 4.34), cholesterol (1.56 + 0.07), urine protein (11.17 + 4.06), P0.05 (31.69 + 1.19); albumin albumin was lower than that of control group (36.57 + 0.55), P0.05; 2, IPGTT showed significantly lower than the control group, CKD group of glucose tolerance P0.05; group CKD (HOMA-IR HOMA-IR 4.45 + 0.73) was significantly higher than the control group (1.87 + 0.54), P0.05 CKD group, the insulin sensitivity was significantly lower than the control group; 3, fat tissue in group CKD, p-y-IRS1 protein in insulin signaling pathway in muscle tissue, p-AKT and mTORC1 signaling pathway protein p-mTOR, p-p70s6k was significantly lower than the control group, P0.05; p-AKT and p-mTOR had no significant difference in the liver; 4, muscle cells and fat cells led to the expression of insulin signaling proteins decreased stimulation in serum of rats in the CKD group, with the protein expression of mTORC1 signaling pathway decreased by upregulation of mTORC1 signaling pathway, insulin resistance body muscle cells improved to fat cells. Not influence. Conclusion: 1. CKD rats under the condition of IR muscle, adipose tissue insulin resistance associated with down-regulation of mTORC1.2 insulin, CKD in vitro rat serum stimulation of muscle cells, fat cells can produce IR.3 activation in vitro, mTORC1 can improve the serum CKD of rats stimulated muscle cells to produce IR, but had no obvious effect on fat cells.

【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R692

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