本文選題：GLUT1　切入點：膀胱尿路上皮癌　出處：《天津醫(yī)科大學》2014年博士論文

【摘要】：第一部分膀胱癌合并糖尿病患者的臨床、病理特點 目的：分析總結中國人群中膀胱癌合并糖尿病患者的臨床特點以及腫瘤的組織學特點。 方法：收集并統(tǒng)計天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科2008年1月-2011年12月期間所有新發(fā)的膀胱癌患者的診治病例資料,共計992份,將這些膀胱癌患者按照是否合并糖尿病分為單純膀胱癌組和膀胱癌合并糖尿病組,對兩組患者的臨床病理特點進行比較分析。 結果：兩組比較,膀胱癌合并糖尿病組患者體重、BMI明顯高于單純膀胱癌組(P=0.000、P=0.000)。膀胱癌合并糖尿病組患者FPG水平明顯高于單純膀胱癌組(P=0.000),且膀胱癌合并糖尿病組患者合并高血壓病的比例更高(P=0.007)。與單純膀胱組患者相比較,膀胱癌合并糖尿病組患者腫瘤更多發(fā)生于膀胱頸部位(P=0.002),腫瘤病理分級的級別更高(P=0.042),初診時即發(fā)生遠處轉移的比例更高(P=0.000)。兩組間患者性別、是否吸煙、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、初診時淋巴結轉移等情況差異無統(tǒng)計學意義。 結論：糖尿病增加膀胱癌患者的體重、BMI；與單純膀胱癌組患者相比較,膀胱癌合并糖尿病組患者血糖水平更高,且糖尿病增加膀胱癌患者的高血壓合并率；與單純膀胱癌組患者相比較,膀胱癌合并糖尿病組患者腫瘤更多見于膀胱頸部位,且膀胱癌合并糖尿病組患者的腫瘤病理分級別更高、初診時即有較多患者伴有遠處轉移,表明糖尿病可能增加膀胱癌的惡性度。 第二部分GLUT1在人膀胱尿路上皮癌組織中的表達及其與HIF1a、腫瘤血管生成的相關性研究 目的：通過研究GLUT1在膀胱尿路上皮癌組織中的表達,探索糖尿病合并膀胱癌患者組織中的GLUT1的異常表達與腫瘤血管生成的相關性及調(diào)控機制。方法：應用免疫組化技術檢測膀胱尿路上皮癌組織中GLUT1、HF1a、MVD、 VEGF的表達,比較單純膀胱癌和合并糖尿病的膀胱癌組織中各指標的差異,分析GLUT1與HIF1a、MVD、VEGF的相關性。 結果：GLUT1在癌旁正常膀胱組織中不表達,在UCC組織中過表達,且GLUT1的表達與腫瘤的分期、分級有關(P=0.000、P=0.000)。膀胱癌合并糖尿病組患者組織中GLUT1的表達水平高于單純膀胱癌組(P=0.015)；HIFla在UCC組織中的表達與腫瘤的分期、分級有關(P=0.000、P=0.000),且與是否合并糖尿病有關(P=0.015)；MVD、VEGF在UCC組織中的表達與腫瘤的分期、分級有關(P=0.000、P=0.001; P=0.000、P=0.039),與是否合并糖尿病無關(P0.05；P0.05)；在UCC組織中,GLUT1的表達與HIF1a、MVD、VEGF呈正相關關系(r=0.794,P=0.000; r=0.549, P=0.006; r=0.381, P=0.006)。 結論：GLUT1在UCC組織中的表達與腫瘤的分期、分級、腫瘤的缺氧微環(huán)境及腫瘤的血管形成有關,且糖尿病會增加UCC患者腫瘤組織中GLUT1的表達水平。 第三部分GLUT1shRNA干擾對膀胱癌T24細胞株的效應研究目的：通過研究GLUT1對膀胱癌細胞的效應,探索GLUT1在膀胱癌進展中的作用。 方法：通過體外細胞學實驗研究利用重組質(zhì)粒載體轉染技術干擾膀胱癌細胞GLUT1水平,Q-PCR、western blotting檢測RNA干擾效果,MTT、流式細胞術、Transwell等方法驗證GLUT1對臃胱腫瘤細胞增殖、凋亡、周期以及侵襲的效應作用,并應用2-脫氧-D-[3H]-葡萄糖法檢測細胞內(nèi)葡萄糖攝取率的變化。結果：應用腫瘤細胞A549篩選出對GLUT1干擾效果達到82%的GLUT1-shRNA;MTT、流式細胞術、Transwell等結果顯示,GLUT1-shRNA可抑制T24細胞的增殖達58.69%(48h)；促進T24細胞壞死凋亡,48h壞死和凋亡率為47.41%和22.03%；抑制T24細胞的侵襲能力。同時GLUT1-shRNA可減少T24細胞內(nèi)葡萄糖攝取率達62.39%。 結論：GLUT1在人腫瘤細胞包括人膀胱癌細胞中表達,并成功構建、篩選出對GLUT1干擾效果達到82%的pYr-1.1-GLUT1-shRNA質(zhì)粒；體外實驗證實GLUT1-shRNA可減少膀胱癌T24的細胞內(nèi)葡萄糖攝取、抑制增殖、促進凋亡、抑制侵襲的作用。提示GLUT1可能在膀胱癌進展中發(fā)揮重要作用。 第四部分GLUT1基因多態(tài)性與膀胱尿路上皮癌發(fā)病風險以及P53、Ki67的關系目的：GLUT1是腫瘤葡萄糖代謝的關鍵因素,探索GLUT1基因的單核苷酸多態(tài)性在UCC腫瘤形成和侵襲中作用。 方法：選取UCC患者314例和健康對照者204例,提取血樣DNA,應用PCR-RFLP方法進行GLUT1基因多態(tài)性分析,同時選取51例UCC患者的組織標本進行GLUT1、P53、Ki67免疫組化染色,分析GLUT1基因多態(tài)性與UCC發(fā)病風險以及GLUT1、P53、Ki67免疫組化結果的相關性。 結果：與對照組相比,實驗組中GLUT1XbaI GT的TT基因型頻率更低(38%vs.53％,P=0.033)；GT基因型頻率更高(58%vs.43%,P=0.034)),T等位基因的分布頻率更低(64%vs.74%,P=0.022,兩組間GG基因型的頻率差別沒有統(tǒng)計學意義；實驗組中GLUT1HaeⅢTC的CC基因型頻率更低(38%vs.53%,P=0.033),TC基因型頻率更高(83%vs.73%,P=0.006),C等位基因的分布頻率更低(45%vs.56%,P=0.001);兩組間TT基因型的頻率差別沒有統(tǒng)計學意義。與低分期腫瘤患者相比較,高腫瘤分期患者中GLUT1XbaⅠ的GG基因型的頻率更高(P=0.014)。與XbaⅠ GT中CT/TT基因型相比,GG基因型患者組織中ki67(P=0.031)、GLUT1(P=0.009)的表達水平更高；XbaⅠ GT各基因型中P53的表達差異沒有統(tǒng)計學意義P=0.935)。HaeⅢ TC各基因型中P53(P=0.964)、ki67(P=0.145),、GLUT1(P=0.167)的表達沒有明顯差異。 結論：GLUT1XbaⅠ GT中TT基因型和HaeⅢ TC中CC基因型可能在UCC患者腫瘤發(fā)生中發(fā)揮保護作用；同時XbaⅠ GT中GG基因型可能與腫瘤的增殖、腫瘤葡萄糖的攝取、腫瘤的惡性程度正相關。這些結果提示GLUT1可能會成為膀胱尿路上皮癌患者一個更高惡性度和更高增殖活性預測因素。
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【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R737.14

【參考文獻】

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本文編號：1701278