本文選題：代謝組學(xué)　切入點：毒理　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：第一部分代謝組學(xué)研究平臺建設(shè)代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)中的重要工具,能夠有效反應(yīng)生物體當(dāng)前的生存狀態(tài)。代謝組信息的獲得主要依靠各種強有力的高通量分析平臺進行。本部分研究利用260種代謝物標(biāo)準(zhǔn)品,使用UPLC-Orbitrap超高效液相聯(lián)用靜電場軌道阱質(zhì)譜,分別建立了基于反相C18和親水作用色譜的代謝組學(xué)分析平臺,代謝物峰形對稱,保留時間分布均勻,質(zhì)譜儀分辨率高,可操作性強。能夠進行血清、尿液和精漿樣本的代謝組學(xué)分析。本部分還應(yīng)用該平臺對西酞普蘭的抗抑郁機理進行了非靶向代謝組學(xué)研究。模型組與對照組之間獲得了了良好的區(qū)分,并且總計26種代謝產(chǎn)物被認(rèn)定是抑郁癥發(fā)病過程中的潛在生物標(biāo)志物,其中24種代謝物在經(jīng)過藥物治療之后逐漸回歸正常水平,有10種代謝物可以被認(rèn)為是評價西酞普蘭抗抑郁效果的關(guān)鍵標(biāo)志物。從代謝組學(xué)角度闡述了西酞普蘭能夠調(diào)整由慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激所造成的包括色氨酸代謝、能量代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)合成在內(nèi)的代謝紊亂。本部分還使用GC-MS建立了分析游離脂肪酸組的非靶向代謝組學(xué)分析平臺,能夠使用25微升血樣,分析全血中的35種游離脂肪酸,該方法簡便,快速、穩(wěn)定,適用于血中游離脂肪酸組的測定,并使用該方法進行了二硫化碳致心血管疾病的毒理作用研究。第二部分基于代謝組學(xué)的不明原因男性不育研究為了對不明原因男性不育的診斷和病因進行研究和探討,我們對80例不明原因男性不育患者和80例對照的精漿進行了代謝組分析。我們利用代謝組學(xué)數(shù)據(jù)建立了OPLS-DA診斷模型,并且使用50例病例和50例對照的獨立人群對所建立的模型進行了驗證。結(jié)果表明,該診斷模型在驗證人群中的靈敏度為82%,特異性為92%。通過比較UMI和對照組的差異代謝物,以及研究代謝物與精液質(zhì)量參數(shù)的相關(guān)性,我們發(fā)現(xiàn)了4-羥基苯乙酸對不明原因男性不育有保護作用,且呈明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系,同時該物質(zhì)與精子的密度高度相關(guān),是不明原因男性不育的重要標(biāo)志物。通過代謝通路分析,我們發(fā)現(xiàn)不明原因男性不育患者的氨基酸代謝明顯改變,表現(xiàn)為氨的生成量增加,同時精漿內(nèi)氨基酸水平下降,從而影響到氨基酸-tRNA合成通路導(dǎo)致男性生育能力發(fā)生變化,同時多種氨基酸與精子密度呈負(fù)相關(guān)。
[Abstract]:The first part of the study platform of metabonomics is an important tool in systems biology. Can effectively reflect the current living state of organisms. The acquisition of metabolite information mainly depends on a variety of powerful high-throughput analysis platforms. By using UPLC-Orbitrap ultra-high performance liquid phase coupled with electrostatic field orbital trap mass spectrometry, a metabonomics analysis platform based on reversed-phase C18 and hydrophilic interaction chromatography was established respectively. The metabolites have symmetrical peak shape, uniform retention time distribution and high mass spectrometer resolution. Strong maneuverability. Can carry on the serum, This part also used the platform to study the antidepressant mechanism of citalopram. A good distinction was obtained between the model group and the control group. A total of 26 metabolites were identified as potential biomarkers during the onset of depression, 24 of which gradually returned to normal levels after drug therapy. Ten metabolites can be considered as key markers for evaluating the antidepressant effect of citalopram. From a metabonomics point of view, citalopram is able to regulate tryptophan metabolism, which is caused by chronic mild and unpredictable stress. Energy metabolism and neurotransmitter biosynthesis. This part also uses GC-MS to establish a non-target metabonomics analysis platform for the analysis of free fatty acids, which can use 25 microliter blood samples to analyze 35 kinds of free fatty acids in the whole blood. The method is simple, rapid, stable and suitable for the determination of free fatty acids in blood. The toxicological effects of carbon disulfide on cardiovascular diseases were studied using this method. The second part was based on the study of unknown cause male sterility based on metabonomics in order to study the diagnosis and etiology of unknown male sterility. We analyzed the seminal plasma of 80 unexplained male infertility patients and 80 controls. We established a OPLS-DA diagnostic model using metabonomics data. The results showed that the sensitivity and specificity of the diagnostic model were 82 and 92 respectively. The difference metabolites between UMI and control group were compared. And to study the correlation between metabolites and semen quality parameters, we found that 4-hydroxyphenylacetic acid has a protective effect on male infertility of unknown cause and has a significant dose-response relationship, and it is highly correlated with sperm density. Through the analysis of metabolic pathway, we found that the amino acid metabolism of male infertility patients with unknown cause was obviously changed, which was manifested by the increase of ammonia production and the decrease of amino acid level in seminal plasma. Therefore, the effect of amino acid-tRNA synthesis pathway on male fertility changes, and many amino acids have negative correlation with sperm density.
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R698.2

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