本文選題：腎移植　切入點(diǎn)：IVIg　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIg)是腎移植術(shù)前高敏狀態(tài)患者脫敏療法的主要藥物之一,同時(shí)也應(yīng)用于治療腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng),但其拮抗白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)抗體的機(jī)制目前尚不清楚。加之IVIg治療相當(dāng)昂貴,常受限于血漿來源短缺而臨床供應(yīng)不足,且往往因不同批號(hào)而表現(xiàn)不同的作用效果。因此,深入研究IVIg相關(guān)機(jī)制,最終生產(chǎn)出可充足供應(yīng)臨床的、效果穩(wěn)定的、價(jià)格低廉的替代品是腎移植領(lǐng)域亟待解決的問題。本論文從IVIg與HLA-E抗體的關(guān)系入手,從一個(gè)全新的視角對(duì)IVIg在腎移植臨床應(yīng)用的有效性做了合理推斷,并利用體外細(xì)胞培養(yǎng)體系證實(shí)了HLA-E單克隆抗體較IVIg有更好的抑制HLA抗體分泌的作用。論文的第一部分驗(yàn)證了IVIg和HLA-E抗體之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn),多種目前臨床上應(yīng)用的IVIg中均檢測(cè)到能與HLA la (A /B/Cw)類和Ib (E/F/G)類抗原結(jié)合的物質(zhì),且HLA Ib類抗原結(jié)合的滴度水平很高,提示IVIg中含有HLA抗體。進(jìn)一步我們吸附清除了IVIg中可能含有的HLA-E抗體,結(jié)果顯示IVIg之前所表現(xiàn)出的能與多種HLA Ⅰ類抗原結(jié)合的特征也隨之消失,這就表明IVIg中含有HLA-E抗體。而之前我們實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA-E抗體可以與HLA la類抗原起交叉結(jié)合反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)就促使我們思考,既然HLA-E抗體可以模擬IVIg對(duì)HLA抗原的結(jié)合特征,那么它能否同樣具有抑制HLA抗體分泌的能力呢?為了驗(yàn)證我們的假說,在論文的第二部分內(nèi)容中,我們建立了誘導(dǎo)外周血B細(xì)胞激活后分泌HLA抗體的體系。我們抽取外周血的健康志愿者,是一位因23年前妊娠導(dǎo)致同種異體HLA抗原致敏的女性。在缺乏致敏HLA抗原刺激的條件下,其外周血中的特異性同種異體HLA Ⅱ類抗體在持續(xù)存在了23年之后仍表現(xiàn)出較高的滴度水平,這提示其外周血中有特殊的長(zhǎng)壽記憶性B細(xì)胞的存在。我們比較了兩種激活純化B細(xì)胞的方案,根據(jù)兩套方案對(duì)漿細(xì)胞比例增加的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及對(duì)HLA抗體分泌的趨勢(shì)差異,在后續(xù)的干預(yù)實(shí)驗(yàn)中選取了有白介素4參與的激活方案。在論文的第三部分內(nèi)容中,我們利用在第二部分建立的誘導(dǎo)體外B細(xì)胞激活分泌HLA Ⅱ類抗體的體系,比較了IVIg和HLA-E單克隆抗體TFL007對(duì)同種異體HLA抗體分泌的抑制效果。我們發(fā)現(xiàn),IVIg僅能抑制原發(fā)性同種異體HLA DRB1*0101抗體的分泌,但沒有對(duì)繼發(fā)性同種異體HLA DRB1*0102抗體產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的抑制作用。更重要的是,其它4種繼發(fā)性同種異體HLA抗體在經(jīng)過IVIg干預(yù)處理之后,滴度水平較培養(yǎng)基對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的升高。而HLA-E單克隆抗體TFL007則表現(xiàn)出對(duì)所有分泌的HLA Ⅱ類抗體一致的抑制效果,且即使對(duì)原發(fā)性同種異體HLADRB1*0101抗體分泌的抑制強(qiáng)度也大于IVIg。我們隨后又利用從日本北海道紅十字會(huì)血液中心獲得的具有HLAI類抗體分泌能力的永生化B細(xì)胞做了補(bǔ)充驗(yàn)證,該永生化B細(xì)胞來源于另一位因多次妊娠而產(chǎn)生HLAI類抗體的女性健康志愿者。結(jié)果顯示兩種不同制劑的IVIg均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)表明具有抑制HLA I類抗體分泌的效果,而HLA-E單克隆抗體TFL007表現(xiàn)出了明顯的抑制HLAI類抗體分泌的作用,且此抑制作用具有劑量效應(yīng)關(guān)系,高濃度的TFL007表現(xiàn)出的抑制作用最強(qiáng),隨著濃度降低,抑制效果也隨之減弱。本論文通過研究IVIg與HLA-E抗體的關(guān)系,從一個(gè)全新的視角對(duì)IVIg在腎移植臨床應(yīng)用的有效性做了合理推斷,并利用體外細(xì)胞培養(yǎng)體系證實(shí)了HLA-E單克隆抗體較IVIg有更好的抑制HLA抗體分泌的作用。作為一種易于生產(chǎn)的單一成份制劑,HLA-E單克隆抗體TFL007具有替代IVIg的潛能,在臨床上拮抗腎移植術(shù)前高敏狀態(tài)和治療腎移植后體液性排斥反應(yīng)等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R699.2

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