發(fā)布時(shí)間：2018-02-28 07:02

  本文關(guān)鍵詞： 糖尿病腎病 萊菔硫烷 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 Nrf2信號(hào)通路 大鼠系膜細(xì)胞 活性氧 氧化應(yīng)激 糖原合成酶激酶-3β 8-nitro-cGMP Fyn　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：前言糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy, DN)是糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)嚴(yán)重和常見的慢性微血管并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致終末期腎衰和DM病人死亡的主要原因之一。對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探討一直是腎病研究領(lǐng)域特別受關(guān)注的熱點(diǎn)之一。2001年Brownlee等提出了高血糖導(dǎo)致DM各種并發(fā)癥的共同機(jī)制學(xué)說(shuō)：即多種與DN發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的因素或環(huán)節(jié),如遺傳易感性、糖脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常和細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)及化學(xué)趨化因子等過(guò)表達(dá),都可能涉及一個(gè)重要的共同機(jī)制——氧化應(yīng)激。過(guò)量的活性氧(Reactive Oxygen Specie, ROS)是高血糖激活多元醇、蛋白激酶C和己糖胺通路,以及形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycation End Products, AGEs)的重要環(huán)節(jié)。這使得人們對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了突破性的進(jìn)展。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)是細(xì)胞防御氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子,它可以與抗氧化反應(yīng)元件(Antioxidant-Response Element, ARE)結(jié)合,上調(diào)抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達(dá),增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力,因此Nrf2信號(hào)通路在細(xì)胞防御外源性或內(nèi)源性的氧化應(yīng)激過(guò)程中起重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),Nrf2信號(hào)通路對(duì)包括DN在內(nèi)的多種以氧化應(yīng)激為主要發(fā)病機(jī)制的疾病都具有保護(hù)作用。因此,Nrf2信號(hào)通路成為了DN保護(hù)性研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)之一。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatocyte Growth Factor, HGF)作為一種抗氧化劑對(duì)DN具有保護(hù)作用,但是其是否通過(guò)活化Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用及其相關(guān)的機(jī)制迄今為止尚無(wú)報(bào)道。生理情況下胞漿內(nèi)的Nrf2與其胞漿抑制蛋白Kelch狀ECH-相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein-1, Keap1)結(jié)合形成二聚體,經(jīng)Keap1介導(dǎo)泛素化降解,活性處于抑制狀態(tài)；氧化應(yīng)激時(shí)Nrf2-Keap1二聚體解離,游離的Nrf2入核,與ARE結(jié)合上調(diào)抗氧化蛋白表達(dá)。最新研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)Nrf2信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控因子除了Keap1之外,還有糖原合成酶激酶-3β (Glycogen Synthase Kinase-3β, GSK-3β)。GSK-3β可以介導(dǎo)核內(nèi)Nrf2的出核降解,從而負(fù)性調(diào)控Nrf2信號(hào)通路。萊菔硫烷(Sulforaphane, SFN)是一種Nrf2信號(hào)通路活化劑,在DN中,它可通過(guò)修飾Keap1來(lái)抑制Nrf2的降解,從而促進(jìn)Nrf2入核,活化Nrf2信號(hào)通路。但是在DN中,SFN活化Nrf2信號(hào)通路過(guò)程中是否還可能涉及調(diào)節(jié)GSK-3p,來(lái)抑制Nrf2的出核?迄今為止國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。闡明這些有助于為DN的治療研究提供新的理論線索。本課題建立體內(nèi)、外DN模型,用R T-PCR、Western blot、流式細(xì)胞儀檢測(cè)、免疫組織化學(xué)以及免疫熒光等實(shí)驗(yàn)方法,從體外角度觀察了HGF對(duì)高糖(High Glucose, HG)刺激的大鼠系膜細(xì)胞內(nèi)Nrf2信號(hào)通路的活化情況,并初步探討這種作用所涉及的可能機(jī)制；從體內(nèi)、體外觀察了SFN對(duì)DN中Nrf2信號(hào)通路的活化情況,并探討這種作用所涉及的可能機(jī)制,以期明確HGF、SFN對(duì)實(shí)驗(yàn)性DN模型抗氧化保護(hù)作用,為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)DN發(fā)病機(jī)制以及臨床治療研究提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第一部分高糖環(huán)境中HGF對(duì)大鼠系膜細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的作用及其機(jī)制研究目的 明確HGF是否通過(guò)活化Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)HG環(huán)境中大鼠系膜細(xì)胞(RatMesangial Cells, RMsC)抗氧化保護(hù)作用,并探討相關(guān)機(jī)制。方法應(yīng)用免疫熒光方法檢測(cè)HGF對(duì)HG環(huán)境中RMsC 內(nèi) 8-nitro-cGMP水平的影響；雙氫一乙酰乙酸二氯熒光探針(DCFH-DA)捕獲RMsC內(nèi)ROS,應(yīng)用流式細(xì)胞儀和熒光顯微鏡檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS生成的情況；應(yīng)用分光光度計(jì)法檢測(cè)RMsC內(nèi)谷胱甘肽(Glutathione, GSH)和丙二醛(Malonaldehyde, MDA) 的含量；應(yīng)用分光光度計(jì)法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase, NOS)的活性和一氧化氮(Nitric Oxide, NO)的含量；qRT-PCR和Westernblot的方法檢測(cè)HGF對(duì)HG環(huán)境中MsC內(nèi)Nrf2、谷氨酰半胱氨酸連接酶催化亞單位(Glutamate-Cysteine Ligase Catalytic subunit, GCLC) mRNA和蛋白水平。結(jié)果HGF明顯上調(diào)HG環(huán)境中RMsC內(nèi)8-nitro-cGM P的水平,這一作用可以被HGF抑制劑SU11274、NOS抑制劑L-NMMA和sGC抑制劑NS2028完全阻斷；HGF抑制HG環(huán)境中RMsC內(nèi)ROS、MDA水平的升高,GSH水平的降低,這一作用可以被SU11274完全阻斷、被L-NMMA和NS2028部分阻斷；HGF能夠恢復(fù)HG環(huán)境中RMsC內(nèi)NOS的活性和NO的水平,這一作用可以被SU11274、L-NMMA完全阻斷；HGF能夠增強(qiáng)HG環(huán)境中RMsC內(nèi)GCLC的mRNA水平和蛋白表達(dá),這一作用可以被SU11274完全阻斷、被L-NMMA及NS2028部分阻斷；HGF對(duì)HG環(huán)境中RMsC的胞漿和胞核內(nèi)Nrf2蛋白水平都有上調(diào)作用,但對(duì)Nrf2的nRNA水平?jīng)]有影響,這一作用可以被SU11274、L-NMMA和NS2028完全阻斷。小結(jié)HGF可以通過(guò)活化HG環(huán)境中RMsC內(nèi)Nrf2信號(hào)通路,上調(diào)ARE下游基因GCLC表達(dá)對(duì)RMsC發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用；HGF對(duì)HG環(huán)境中RMsC的抗氧化保護(hù)作用一部分是通過(guò)上調(diào)8-nitro-cGMP的水平來(lái)活化Nrf2信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。第二部分SFN對(duì)STZ誘導(dǎo)大鼠糖尿病腎病模型中抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究目的明確在鏈脲佐菌素(Streptozocin, SrZ)誘導(dǎo)的大鼠糖尿病腎病模型中,SFN是否通過(guò)活化Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用,并探討相關(guān)活化機(jī)制。方法建立STZ糖尿病腎病大鼠模型,檢測(cè)血糖、尿糖、尿肌酐、尿肌酐蛋白比；腎臟組織石蠟切片HE、PAS、Masson染色觀察腎臟形態(tài)學(xué)改變；免疫組化檢測(cè)組織內(nèi)8-oxo-dG、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (Transforming Growth Factor-β1, TGF-β1、纖維連接蛋白(Fibronectin, FN)、IV型膠原(Type IV collagen, Col IV)、Nrf2、血紅素氧合酶1 (Heme Oxygenasel, HO1)、醌氧化還原酶1 (Quinine Qxidoreductase 1, NQO1)、Keap1、GSK-3β、p-GSK-3β(Ser9)及Fyn的蛋白水平；qRT-PCR檢測(cè)組織內(nèi)TGF-p1、FN、ColⅣ、Nrf2、Nqo1、Ho1、GSK-3β、和Fyn的mRNA水平。結(jié)果與STZ組相比,STZ+SFN組大鼠尿肌酐、尿蛋白肌酐比值明顯降低,系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix, ECM)沉積減少,腎小球纖維化程度和硬化指數(shù)明顯減輕,8-oxo-dG 水平顯著降低,TGF-β1、FN、ColⅣ的mRNA和蛋白表達(dá)明顯降低,Nrf2及其下游基因Nqo1和Ho1的蛋白表達(dá)增強(qiáng),但Nrf2的mRNA水平未見有改變,Nqo1和Ho1的mRNA則有上升,Keap1的蛋白和mRNA表達(dá)都沒(méi)有差異；與Control組相比,STZ組大鼠腎臟內(nèi)的GSK-3β、Fyn的蛋白水平明顯升高,但兩者的mRNA水平未見有顯著變化；SFN升高STZ糖尿病大鼠腎臟內(nèi)GSK-3p的活性抑制位點(diǎn)(Ser9)磷酸化水平,對(duì)GSK-3β和Fyn的aRNA和蛋白表達(dá)沒(méi)有明顯影響。小結(jié)SFN可降低8-oxo-dG和TGF-β1的水平及ECM的沉積,對(duì)STZ糖尿病大鼠腎臟具有抗氧化保護(hù)作用；SFN可活化STZ糖尿病大鼠腎臟內(nèi)Nrf2信號(hào)通路；SFN可通過(guò)上調(diào)GSK-3β活性抑制位點(diǎn)(Ser9)的磷酸化水平來(lái)抑制STZ糖尿病大鼠腎臟內(nèi)GSK-3β/Fyn信號(hào)通路。第三部分SFN對(duì)高糖刺激大鼠系膜細(xì)胞的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究目的 明確SFN是否通過(guò)活化HG刺激的RMsC內(nèi)Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用,并探討相關(guān)的活化機(jī)制。方法用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染方法建立瞬轉(zhuǎn)GSK-3β高表達(dá)RMsC；用雙氫一乙酰乙酸二氯熒光探針(DCFH-DA)捕獲RMsC內(nèi)ROS熒光顯微鏡觀察ROS生成的情況；Westemblot檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)TGF-β1、FN、ColⅣ、Nrf2、Nqo1、Ho1、Keap1、GSK-3β、 p-GSK-3β(Ser9)及Fyn的蛋白水平；qRT-PCR檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)TGF-β1.FN.Col IV. Nrf2、Nqo1、Ho1、GSK-3β和Fyn的mRNA水平。結(jié)果轉(zhuǎn)染PcDNA3.0GSK-3β表達(dá)質(zhì)粒24h后MsC內(nèi)GSK-3β的mRNA水平和蛋白水平明顯升高；與HG組相比,HG+SFN組RMsC內(nèi)ROS水平明顯降低,TGF-β1、FNCol Ⅳ的mRNA水平和蛋白水平明顯降低,Nqo1、Ho1的mRNA和蛋白水平明顯升高,Keap1的mRNA水平和蛋白水平?jīng)]有明顯變化,胞核內(nèi)Nrf2的蛋白水平明顯升高,胞漿內(nèi)Nrf2的蛋白水平和Nrf2的mRNA沒(méi)有明顯變化；與NG組相比,HG組RMsC內(nèi)GSK-3β蛋白水平明顯升高,Fyn的胞漿蛋白水平明顯下降,Fyn的胞核蛋白水平明顯升高,GSK-3β口Fyn的mRNA水平?jīng)]有明顯變化；SFN上調(diào)HG中RMsC內(nèi)GSK-3β活性抑制位點(diǎn)(Ser9)磷酸化水平,下調(diào)Fyn的胞核蛋白水平,上調(diào)Fyn的包漿蛋白水平；HG+SFN組相比,HG+SFN+GSK-3β組MsC內(nèi)GSK-3β的 mRNA和蛋白水平明顯升高,ROS水平明顯升高,TGF-β1、FN口Co1 Ⅳ的mRNA水平和蛋白水平明顯升高,Nqo1、Ho1的mRNA和蛋白水平明顯降低,胞核內(nèi)Nrf2的蛋白水平明顯降低,胞核內(nèi)Fyn的蛋白水平明顯升高,胞漿內(nèi)Fyn的蛋白水平明顯降低,而Fyn的mRNA水平?jīng)]有變化。GSK-3β的上述作用可以被其小分子抑制劑LiCL抑制。小結(jié)SFN可通過(guò)降低ROS水平,以及TGF-p1.FN.Col Ⅳ的mRNA水平和蛋白水平對(duì)HG環(huán)境中RMsC發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用。SFN通過(guò)上調(diào)HG環(huán)境中RMsC內(nèi)GSK-3β活性抑制位點(diǎn)(Ser9)的磷酸化水平,抑GSK-3β/Fyn信號(hào)通路,活化Nrf2信號(hào)通路。GSK-3β抑制Nrf2信號(hào)通路的活化過(guò)程涉及上調(diào)RMsC內(nèi)Fyn胞核內(nèi)蛋白水平。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R587.2;R692.9

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本文編號(hào)：1546256