發(fā)布時(shí)間：2018-02-14 03:48

  本文關(guān)鍵詞： 前列腺癌 雄激素受體 脂肪酸合成酶 腫瘤干/祖細(xì)胞 組蛋白-賴氨酸 N-甲基轉(zhuǎn)移酶 ASC-J9 雄激素剝奪治療　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：前列腺癌是歐美地區(qū)男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,在我國(guó),隨著生活習(xí)慣,飲食結(jié)構(gòu)的改變已經(jīng)年齡結(jié)構(gòu)老齡化等,前列腺癌的發(fā)病率正以每年10%的速率逐年上升。雄激素受體信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用,傳統(tǒng)的的前列腺癌法案就是雄激素剝奪治療(androgen deprition treatment, ADT),包括藥物抗雄激素以及手術(shù)去勢(shì),就是以阻止雄激素結(jié)合到雄激素受體上的方式來抑制腫瘤的生長(zhǎng)。這一方案至今仍是前列腺癌的主要治療手段。然后,傳統(tǒng)的抗雄治療并不能完全的抑制前列腺癌的進(jìn)程,大多數(shù)前列腺癌患者在經(jīng)過ADT治療之后都會(huì)以非激素依賴的方式復(fù)發(fā)。 在前列腺癌中,雄激素受體(androgen receptor, AR)對(duì)于各種細(xì)胞死亡的方式的調(diào)節(jié)各不相同,因此對(duì)前列腺癌給予ADT治療對(duì)各種細(xì)胞死亡的影響也不盡相同。本研究首先研究了AR在Entosis中的調(diào)節(jié)作用,其作用機(jī)制主要是通過Rho/ROCK通路來促進(jìn)細(xì)胞的Entosis。本研究完善了AR對(duì)于前列腺癌細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)。至今為止,在前列腺癌中,共有五種細(xì)胞死亡的方式被報(bào)道,而ADT會(huì)促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡、壞死和自噬,卻減少了前列腺癌細(xì)胞的失巢性凋亡和侵入性死亡。前三者與前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)相關(guān),而后二者則與腫瘤細(xì)胞的侵襲相關(guān)。這就導(dǎo)致了ADT會(huì)抑制前列腺癌的生長(zhǎng),卻增加了腫瘤的侵襲性。作為對(duì)AR在前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的補(bǔ)充,進(jìn)一步解釋了AR在前列腺癌中的雙重作用。 在上述理論的基礎(chǔ)上,通過進(jìn)一步的研究,本課題發(fā)現(xiàn)ADT在去勢(shì)條件下,ADT并不能抑制脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶FASN和腫瘤干／祖細(xì)胞,揭示了為什么ADT對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌效果不佳,且導(dǎo)致腫瘤更加具有侵襲性。再進(jìn)一步,本研究提供了一種新型的抗前列腺癌藥物ASC-J9。通過對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),這 一藥物比傳統(tǒng)ADT(如Casodex和MDV3100)更加具有優(yōu)勢(shì)。首先,ASC-J9可以在激素依賴期的前列腺癌中通過AR通路(ASC-J9-AR-SREBP1-FASN)來抑制腫瘤進(jìn)展,且效果比傳統(tǒng)ADT更強(qiáng)；其次,在去勢(shì)抵抗期的前列腺癌中(或在AR表達(dá)陰性的前列腺組織中),ASC-J9可以通過非AR通路(ASC-J9-PI3K/AKT-SREBP1-FASN)來抑制腫瘤進(jìn)展；最后,ASC-J9可以通過抑制腫瘤干／祖細(xì)胞來從更深的層次抑制腫瘤的進(jìn)展。ASC-J9的這些優(yōu)勢(shì)使其對(duì)前列腺癌具有比當(dāng)前ADT藥物更好的治療效果,是一種可能的下一代抗前列腺癌藥物治療的選擇。
[Abstract]:Prostate cancer is the most common malignant tumor in Europe and America. In our country, with the change of living habits and dietary structure, the age structure is aging. The incidence of prostate cancer is rising at a rate of 10% per year. Androgen receptor signaling plays a crucial role in the development of prostate cancer. The traditional prostate cancer bill is androgen deprition treatment, including drugs for androgen and surgical castration. Is to inhibit tumor growth by blocking androgen binding to androgen receptors. This is still the main treatment for prostate cancer. Then, traditional anti-androgen therapy does not completely inhibit the progression of prostate cancer. Most prostate cancer patients relapse in a non-hormone-dependent manner after treatment with ADT. In prostate cancer, androgen receptor (ARR) regulates the way cells die in different ways. Therefore, the effects of ADT on the cell death of prostate cancer are different. In this study, we first studied the regulatory role of AR in Entosis. The mechanism is mainly through the Rho/ROCK pathway to promote cell Entosis.This study has improved AR's regulation of prostate cancer cell death. So far, five ways of cell death have been reported in prostate cancer. ADT promotes apoptosis, necrosis and autophagy in prostate cancer cells, but reduces apoptosis and invasive death in prostate cancer cells. The first three are related to the growth of prostate cancer cells. The latter two are related to the invasion of tumor cells. This leads to ADT inhibiting prostate cancer growth but increasing tumor invasiveness, as a complement to AR growth regulation in prostate cancer cells. This further explains the dual role of AR in prostate cancer. On the basis of the above theory, we found that ADT could not inhibit the key enzyme of fatty acid metabolism, FASN and tumor stem / progenitor cells, under castration. This study reveals why ADT is not effective in castration resistant prostate cancer and makes the tumor more aggressive. Further further, this study provides a new anti-prostate cancer drug ASC-J9. One drug has more advantages than traditional ADT (such as Casodex and MDV3100). First, ASC-J9 can inhibit tumor progression through the AR pathway of ASC-J9-AR-SREBP1-FASN, and is more effective than traditional ADT. In ovariectomized prostate cancer (or in prostate tissues with negative AR expression), ASC-J9-PI3K / AKT-SREBP1-FASNs can inhibit tumor progression through non-AR pathway. Finally, ASC-J9 can inhibit tumor progression at a deeper level by inhibiting tumor stem / progenitor cells. ASC-J9 offers a better therapeutic effect on prostate cancer than current ADT drugs. Is a possible option for the next generation of anti-prostate cancer drugs.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.25

【共引文獻(xiàn)】

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10 呂敏;靶向抗癌藥物抑制機(jī)理的計(jì)算研究與分子設(shè)計(jì)[D];蘭州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1509804