本文關(guān)鍵詞： 順鉑 急性腎損傷 腺苷1型受體 腎素　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景順鉑(cisplatin)是臨床廣泛使用的實體腫瘤化療藥物。但因腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。近年來,隨著腫瘤發(fā)病率的攀升和人口老齡化特點的日漸突出,腫瘤患者中急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的發(fā)病率高達12-26%[1;2]順鉑主要通過細胞死亡、炎性反應(yīng)以及腎臟血流動力學變化等引起AKI甚至慢性腎功能不全。如何根據(jù)順鉑致AKI的臨床特點和發(fā)病機制采取針對性強的預(yù)防和治療策略廣受關(guān)注。腺苷及其Ⅰ型受體(adenosine A1 receptor, A1AR)不僅能夠通過收縮入球動脈調(diào)節(jié)腎小球濾過率和腎內(nèi)血流動力學變化,還能夠參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、壞死和凋亡等病理過程的調(diào)控。但文獻中A1AR在順鉑致AKI中的作用存在爭議。A1AR是通過調(diào)節(jié)腎血流變化參與順鉑致AKI,還是通過調(diào)控細胞死亡或炎性反應(yīng)發(fā)揮作用并不明確。因此探討A1AR是否參與順鉑致AKI及其具體機制具有積極的臨床意義。研究目的1. 回顧性觀察以順鉑為主要化療方案的肺癌患者AKI的發(fā)生情況,分析其發(fā)生AKI相關(guān)的因素,探究AKI對患者預(yù)后的影響：2. 建立順鉑致AKI小鼠動物模型,觀察細胞凋亡標志物水平變化,了解腺苷及腺苷1型受體是否參與AKI的發(fā)生和發(fā)展；3.在腺苷1型受體基因敲除(A1AR-/-)小鼠中建立順鉑致AKI模型,探究A1AR是否通過調(diào)節(jié)腎臟血流動力學和細胞凋亡發(fā)揮作用。研究方法1.納入2012年5月-2013年4月在北京協(xié)和醫(yī)院進行化療且臨床和病理資料完整的479名肺癌患者,收集其臨床資料,順鉑導致AKI的發(fā)生情況。采用病例-對照方法研究與AKI發(fā)生相關(guān)的臨床因素。隨訪3月,觀察其對患者在院死亡率的影響。2.選用8-10W C57BL/6J雄性小鼠一次性腹腔注射順鉑溶液(25mg/kg)建立順鉑致AKI模型。監(jiān)測小鼠血壓、心率及體重變化,順鉑注射后24h,72h分批處死小鼠,留取血標本,測定血肌酐、尿素氮：行腎組織HE和PAS染色,進行腎小管壞死評分；腎組織腎素(renin)水平免疫組化檢測；Western Blot檢測A1AR、腺苷2b型受體(A2bAR)的表達水平,Real-tiime PCR評價A1AR、腺苷合成酶CD73、凋亡相關(guān)指標Bcl-2 associated X (Bax)的表達水平。3.建立A1AR-/-小鼠順鉑致AKI模型。觀察小鼠血壓、心率及體重變化,順鉑注射后24h處死小鼠,留取血標本和腎組織,評價腎素、CD73.A2bAR.Bax的表達水平。4.統(tǒng)計方法：連續(xù)變量用均值±標準差表示,組間差異檢驗根據(jù)是否服從正態(tài)性分布選用t檢驗或秩和檢驗；組內(nèi)差異檢驗用重復測量資料的方差分析,相關(guān)因素分析用logistic回歸分析。研究結(jié)果1.AKI是肺癌化療患者在院死亡的獨立危險因素。肺癌化療患者AKI的發(fā)病率為9.19%,顯著高于臨床診斷率�；熐暗外c血癥和使用抗生素是AKI相關(guān)的危險因素。AKI患者3個月內(nèi)的在院死亡率為18.18%,為非AKI患者的近6倍(P0.01)。2.建立順鉑致AKI模型腹腔注射順鉑后小鼠的收縮壓、心率及體重進行性下降(SBP：0h105±12mmHg； 24h 93±10mmHg；72h:60±10mmHg；HR:Oh 693±86bpm；24h 619±83bpm；72h 395±40bpm；體重：Oh 23.3±1.98;24h 21.7±1.98；72h 17.2±1.0g),血肌酐和尿素氮持續(xù)升高(Scr:對照:9.4±1.37μmol/L,24h 13.8±2.61μ mol/L,72h:85.8 ±68.69μmol/L:BUN:對照：6.63±1.15mmol/L,24h 9.21±1.19 mmol/L,72h 68.31 ±25.88mmol/L).72h處死組的小鼠腎臟損傷情況顯著重于24h處死組。(ATN評分：對照:0.3±0.14,24h 0.8±0.05:72h 3.5±1.17)Western Blot顯示順鉑注射后實驗組小鼠腎組織A1AR表達水平口Real-time PCR較對照組顯著上調(diào)(0.929±0.036 vs.0.717±0.079,P0.01)；但CD73的表達水平與對照組無統(tǒng)計學差異。順鉑注射后實驗組小鼠顯著高于對照組(A2bAR：A2bAR mRNA0.985±0.084 vs.0.787±0.088,P0.05：Bax：1.138±0.702 vs.8.045±7.561,PBax mRNA0.01)。但腎素的表達水平與對照組無統(tǒng)計學差異。3.建立A1AR-/-小鼠順鉑致AKI模型1)順鉑注射24h后A1AR-/-實驗組小鼠血肌酐升高顯著高于野生型實驗組小鼠(29.2±19.86 μmol/L vs.13.8±2.61μmol/L,P0.01)。腎臟ATN評分也顯著高于野生型實驗組小鼠(2.0±0.66 vs.0.75±0.05,P0.05)；2)與A1AR-/-對照組相比,腹腔注射順鉑后A1AR-/-實驗組小鼠CD73、Bax的表達無顯著變化,A2bAR的表達水平顯著降低(0693±0.118 vs.0.979±0.081,P0.01)；3)A1AR-/-實驗組小鼠腎素表達水平顯著高于野生型實驗組小鼠(0.070±0.042%vs.0.015±0.008%,P0.01).研究結(jié)論：本研究條件下1.肺癌化療患者AKI發(fā)生率高,AKI發(fā)生是本組患者在院死亡的獨立危險因素；2.順鉑致AKI時介導細胞凋亡的A2bAR、Bax表達水平顯著升高。3.A1AR對順鉑所致AKI有保護作用,但與Bax介導的凋亡途徑無關(guān)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R692

【共引文獻】

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本文編號：1488520