本文關鍵詞：缺氧誘導因子-2α通過限制NKT細胞毒性來保護腎臟缺血再灌注損傷　出處：《上海交通大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 腺苷A2A受體激動劑 缺氧誘導因子-2a NKT細胞 腎臟 缺血再灌注損傷

【摘要】：急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是肝移植術后常見的并發(fā)癥,術中腎臟缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury,IRI)是導致肝移植術后AKI發(fā)生的主要原因之一。在腎臟缺血再灌注損傷中,CD4陽性自然殺傷T細胞是主要的早期起作用的細胞類型并且發(fā)揮著基本的免疫調節(jié)作用。因為在病理生理條件下淋巴細胞處于不同的氧分壓環(huán)境中,我們假設缺氧誘導因子HIF在NKT細胞激活過程中起作用并決定腎臟缺血再灌注的最終結果。我們使用Lck-Cre轉基因小鼠來干擾T細胞和NKT細胞中的HIF-2α基因,并且發(fā)現(xiàn)HIF-2α敲除可以使外周NKT細胞表面的Fas配體表達上調,但是對傳統(tǒng)的T細胞表面Fas配體表達無影響。HIF-2α基因敲除可以促使NKT細胞向缺血的腎臟浸潤并加重腎臟缺血再灌注損傷,體內(nèi)敲除NKT1.1細胞或者Fas配體阻斷可以抵消這個結果。和野生型小鼠的NKT細胞相比較,從HIF-2α敲除小鼠體內(nèi)提取的NKT細胞過繼轉移給Rag1敲除小鼠后能引起嚴重的腎臟缺血再灌注損傷,并且損傷不能被腺苷受體A2A激動劑CGS21680保護。從經(jīng)驗上講,缺氧誘導的NKT細胞表面表達的腺苷受體A2A以及因腺苷受體A2A激活而誘導的細胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生都是HIF-2α依賴性的。野生型小鼠的胸腺NKT細胞提取后,先經(jīng)CGS21680處理,再用過氧化氫刺激,野生型小鼠的胸腺NKT細胞表面Fas配體表達嚴重下降,而經(jīng)過同樣處理的HIF-2α敲除小鼠的NKT細胞則不存在這個效應。最后,我們發(fā)現(xiàn)CGS21680和脂多糖(內(nèi)質網(wǎng)HIF2a誘導劑)能夠協(xié)同地使腎臟缺血再灌注損傷減輕到驚人的程度,但是這種效果不存在于Mx1-Cre誘導的HIF-2α全身敲除小鼠上�？傊�,我們的結果揭示了以前從未被認知的缺氧/HIF-2α/腺苷2a信號通路軸,當面對氧化應激時,這條通路可以限制NKT的激活從而保護腎臟缺血再灌注損傷。
[Abstract]:Acute kidney injury (Acute kidney, injury, AKI) is a common complication after liver transplantation, renal ischemia reperfusion injury during operation (ischemia/reperfusion injury IRI) is a major cause of AKI after liver transplantation. After renal ischemia reperfusion injury, CD4 positive natural killer T cells are the main early role of cell types and plays a fundamental role in immune regulation. Because in pathophysiological conditions of lymphocytes at different oxygen partial pressure in the environment, we hypothesized that hypoxia inducible factor HIF activation plays a role and finally depends on the results of renal ischemia reperfusion in NKT cells. We used Lck-Cre transgenic mice to HIF-2 gene interference T cells and NKT cells, and found that HIF-2 alpha knockout can make peripheral Fas ligand NKT cell surface expression, but the traditional T cell surface expression of Fas ligand free Effect of.HIF-2 gene knockout can induce NKT cells to the ischemic kidney infiltration and aggravate renal ischemia-reperfusion injury in vivo knockdown NKT1.1 cells or Fas ligand blocking can offset the results. And wild type mice NKT cells compared to knockout mice NKT cell adoptive transfer to the Rag1 knockout mice can cause severe renal ischemia reperfusion injury from HIF-2 alpha, and the injury could not be A2A adenosine receptor agonist CGS21680 protection. Speaking from experience, NKT cell surface expression of hypoxia induced by adenosine receptor A2A and A2A adenosine receptor activation induced by intracellular cAMP generation is HIF-2 alpha dependent wild. Type of thymus NKT cells after extraction by CGS21680 treatment, and hydrogen peroxide stimulation, thymus NKT cell surface expression of Fas ligand in wild-type mice declined seriously, and after the same treatment HIF-2 Alpha knockout mice NKT cells did not have this effect. Finally, we found that CGS21680 and lipopolysaccharide (ER HIF2a inducer) can collaborate to make renal ischemia reperfusion injury reduced to an astonishing degree, but this effect does not exist in the Mx1-Cre induced systemic HIF-2 alpha knockout mice. In conclusion, our results reveals never before known hypoxia /HIF-2 alpha / adenosine 2A signaling axis, when faced with oxidative stress, this pathway can be activated to protect the renal ischemia reperfusion injury NKT.

【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R692

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