本文關(guān)鍵詞：C3a、C5a在局灶節(jié)段腎小球硬化癥發(fā)病中的作用

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【摘要】：背景局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是難治性腎病綜合征最常見的類型,激素治療時(shí)間長(zhǎng)、抵抗率高,往往進(jìn)展為終末期腎衰竭,給患者及其家庭造成極大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前FSGS發(fā)病確切機(jī)制尚不清楚,現(xiàn)有研究主要聚焦在遺傳突變、循環(huán)滲透因子、機(jī)械應(yīng)力等非免疫因素導(dǎo)致的足細(xì)胞損傷與丟失。文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)C1q腎病患者病理表現(xiàn)為FSGS,近期研究顯示FSGS患者的尿液及腎組織存在補(bǔ)體激活的證據(jù),提示補(bǔ)體激活與FSGS發(fā)生有關(guān)。C3a、C5a是補(bǔ)體活化的關(guān)鍵致炎效應(yīng)分子,其在FSGS中的作用國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道,本項(xiàng)目組前期工作發(fā)現(xiàn)FSGS患者腎組織足細(xì)胞上C3a、C5a受體表達(dá)增強(qiáng),提示C3a、C5a可能參與了FSGS的發(fā)病。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用C3a R、C5a R雙基因敲除小鼠,通過建立經(jīng)典的局灶節(jié)段腎小球硬化癥-阿霉素腎病模型,探討補(bǔ)體C3a、C5a在局灶節(jié)段腎小球硬化癥發(fā)病中的作用。目的通過應(yīng)用C3a R、C5a R雙基因敲除小鼠,建立經(jīng)典的局灶節(jié)段腎小球硬化癥-阿霉素腎病模型,探討補(bǔ)體C3a、C5a在局灶節(jié)段腎小球硬化癥發(fā)病中的作用。方法1)選取SPF級(jí)8-10周齡,體重25-30g健康雄性野生型,C3a R、C5a R雙基因敲除BALB/C小鼠,實(shí)驗(yàn)共分為四組:正常對(duì)照組,野生組、C3a R敲除組、C5a R敲除組,其中野生組、C3a R敲除組、C5a R敲除組統(tǒng)稱為模型組,每組15只小鼠,給予模型組經(jīng)尾靜脈一次性注射阿霉素10mg/kg,正常對(duì)照組注射等量的生理鹽水。2)動(dòng)態(tài)比較各組小鼠注射阿霉素前及注射阿霉素1、4、8、12周后一般狀況,24小時(shí)尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)、血清膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清肌酐(Cr)的變化。3)將每組小鼠分別于第4、8、12周各處死5只,行過碘酸雪夫反應(yīng)染色(PAS)和馬松三色染色(MASSON),觀察腎臟組織病理變化情況。4)利用免疫組織化學(xué)技術(shù),檢測(cè)WT1(腎母細(xì)胞瘤)在各組小鼠腎小球內(nèi)的表達(dá),計(jì)數(shù)各組小鼠的足細(xì)胞數(shù)量,并行足細(xì)胞數(shù)量與24小時(shí)尿蛋白定量、血清肌酐的相關(guān)性分析。結(jié)果1)一般情況的比較對(duì)照組小鼠正�；顒�(dòng),正常飲食,而模型組小鼠注射阿霉素1周后精神欠佳,進(jìn)食、活動(dòng)量減少,4周之后所有小鼠均恢復(fù)正常。12周內(nèi)野生型組小鼠有5只死亡;C3a R敲除組有1只死亡;C5a R敲除組、對(duì)照組無死亡。2)尿蛋白水平及血生化水平比較模型組小鼠注射阿霉素1、4、8、12周后,24小時(shí)尿蛋白定量、血清甘油三酯、血清固醇、血清肌酐顯著增加(P均0.05),而血清白蛋白顯著下降(P均0.05),模型組間野生組比C3a R、C5a R敲除組各項(xiàng)指標(biāo)改變明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。3)腎臟病理改變C3a R、C5a R敲除組比野生組小鼠腎臟病理明顯減輕。4)WT1免疫組化計(jì)數(shù)足細(xì)胞數(shù)量隨著時(shí)間的進(jìn)展,模型組WT1的陽性表達(dá)逐漸減少。同周期內(nèi)野生組WT1的陽性表達(dá)比C3a R敲除組、C5a R敲除組WT1的陽性表達(dá)明顯減少(P0.05)。足細(xì)胞數(shù)量分別與24小時(shí)尿蛋白定量、血清肌酐呈顯著的負(fù)相關(guān)(P0.01)。結(jié)論1)C3a、C5a可能通過介導(dǎo)足細(xì)胞損傷參與了局灶節(jié)段腎小球硬化癥的發(fā)病過程。2)C3a R、C5a R缺失可能通過減輕足細(xì)胞損傷延緩局灶節(jié)段腎小球硬化癥的發(fā)展。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R692

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1276324