本文關(guān)鍵詞：PPARγ激動劑對肥胖小鼠足細胞AdipoR1的影響

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【摘要】：目的:當今世界肥胖已經(jīng)成為一種常見的疾病,而肥胖導(dǎo)致的各種并發(fā)癥也成為研究熱點。本文針對肥胖相關(guān)性腎病(obesity-related glomerulopathy,ORG)進行了相關(guān)研究。旨在通過對單純肥胖小鼠在治療過程中血清ADP和足細胞Adipo R1的表達水平,24h尿液中微量白蛋白含量,小鼠腎臟病理等的觀察測定以及分析對比,探討不同劑量PPARγ激動劑對于ORG治療的影響,完善和補充PPARγ激動劑治療ORG的相關(guān)理論。方法:6周齡雄性ob/ob小鼠24只和其同系C57BL/6J小鼠8只,適應(yīng)性飼養(yǎng)2周。之后按照ob/ob小鼠的體質(zhì)量進行隨機分層,將其分為3組:模型組(M組)、小劑量吡格列酮治療組(T1組)和大劑量吡格列酮治療組(T2組);余下C57BL/6J小鼠作為肥胖小鼠研究參照對象(C組)。ob/ob小鼠和C57BL/6J都給予高脂飼料喂養(yǎng)。小鼠用藥通過灌胃進行,其中T1、T2組小鼠給予吡格列酮溶液,劑量分別為2.25 mg·kg-1·d-1和6.65mg·kg-1·d-1,而其余小鼠則使用等體積蒸餾水,每天進行一次。開始用藥后依據(jù)小鼠體質(zhì)量變化情況調(diào)整吡格列酮用藥劑量,每周進行一次,持續(xù)12周。灌胃前和實驗結(jié)束后采集小鼠血液標本以測量其血清ADP及血糖,并留尿測定24小時尿m ALB。12周末用摘眼球法處死小鼠,摘取雙側(cè)腎臟,對小鼠腎臟進行觀察和測量,包括稱量右腎濕重;比較各組小鼠腎臟病理改變的程度(HE染色光鏡觀察),同時在光鏡下測量腎小球直徑;足細胞上ZO-1的表達水平、WT-1標記的足細胞百分數(shù)及Adipo R1表達水平的測定(免疫組化方法測定)。比較以上測得的四組小鼠之間腎臟病理指標及血清、尿液指標之間的差異并對這些指標進行線性相關(guān)分析,相關(guān)數(shù)學(xué)分析使用17.0版SPSS軟件進行,判定當P0.05時差異明顯,有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.小鼠體質(zhì)量及血糖:6周齡時ob/ob小鼠(M、T1和T2組)平均體質(zhì)量明顯高于C57BL/6J小鼠(P0.01),適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后,ob/ob小鼠(M、T1和T2組)平均體質(zhì)量超過正常小鼠(C組)平均體質(zhì)量的50%(20%),屬于肥胖小鼠[10]。測得所有小鼠的血糖值均未超過16.7mmol/L即小鼠糖尿病標準,在后續(xù)分析中除外糖尿病的影響因素。M組、T1組、T2組小鼠體質(zhì)量之間無明顯差異(P0.05)。實驗結(jié)束后測得M組和T1、T2組小鼠體質(zhì)量顯著大于C組(P0.01),其中,T2組較T1組小鼠體質(zhì)量升高更明顯(P0.01)。各組小鼠實驗后體質(zhì)量均顯著高于實驗前(P0.01)。2.小鼠血清ADP:實驗前測得M組和T1、T2組小鼠較C組的血清ADP明顯降低(P0.01),而M、T1、T2三組小鼠之間無顯著差異(P0.05)。實驗后T1、T2組小鼠高于M組小鼠(P0.01),其中,T2組較T1組升高明顯(P0.01)。實驗前后C組小鼠無明顯差異(P0.05)。3.小鼠24h尿m ALB:實驗前M組和T1、T2組小鼠尿m ALB均高于C組小鼠(P0.01),M組和T1、T2組小鼠尿m ALB基本無差異(P0.05)。實驗后T1、T2組小鼠尿m ALB明顯低于M組小鼠(P0.01),其中,T2組明顯低于T1組(P0.01)。實驗前后C組小鼠尿m ALB無明顯差異(P0.05)。4.腎臟組織病理改變:在光鏡下觀察各組小鼠腎臟,C組小鼠腎小球正常無病變。ob/ob小鼠腎小球鮑曼氏囊增寬,基底膜增厚,系膜細胞和系膜基質(zhì)增生,基質(zhì)堆積,系膜細胞,足突細胞,上皮細胞內(nèi)有脂類的沉積。腎小球體積增大,部分伴有局灶節(jié)段性腎小球硬化,部分足突融合,輕度腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。其中M組病變最為嚴重,其次是T1組與T2組。右腎濕重:M組小鼠高于C組(P0.01),T1、T2組小鼠高于C組小鼠,而低于M組(P0.01),其中,T2組濕重小于T1組(P0.05)。腎小球直徑:M組小鼠腎小球直徑大于C組小鼠(P0.01),T1、T2組小鼠腎小球直徑明顯大于C組小鼠,同時小于M組小鼠(P0.01)。其中,T2組與T1組相比較小(P0.05)。5.免疫組化結(jié)果:M組小鼠ZO-1表達水平、足細胞百分數(shù)、Adipo R1表達水平均明顯低于C組小鼠(P0.01),T1、T2組小鼠ZO-1表達水平、足細胞百分數(shù)、Adipo R1表達水平均明顯低于C組小鼠,同時也明顯高于M組小鼠(P0.01),其中T2組與T1組相比明顯升高(P0.01)。6.線性關(guān)系分析顯示:小鼠血清ADP和體質(zhì)量、右腎濕重、尿m ALB、腎小球直徑呈負相關(guān)(P0.001),和ZO-1表達水平、WT-1標記的足細胞百分數(shù)、Adipo R1表達水平呈正相關(guān)(P0.001)。小鼠尿m ALB和體質(zhì)量、右腎濕重、腎小球直徑呈正相關(guān)(P0.001),和ZO-1表達水平、WT-1標記的足細胞百分數(shù)、Adipo R1表達水平呈負相關(guān)(P0.001)。小鼠Adipo R1表達水平與ZO-1表達水平和WT-1標記的足細胞百分數(shù)呈正相關(guān)(P0.001),而與體質(zhì)量、腎小球直徑、右腎濕重呈負相關(guān)(P0.001)。結(jié)論:1.肥胖時血清脂聯(lián)素水平的下降及足細胞Adipo R1的減少,使足突上Z0-1表達下降,足細胞數(shù)目減少及結(jié)構(gòu)破壞,足突融合,引起腎臟損害。2.PPARγ激動劑吡格列酮可改善肥胖小鼠Adipo R1在足細胞上的表達,提高血清脂聯(lián)素水平,降低蛋白尿排泄,改善肥胖帶來的腎臟病理學(xué)異常。3.相對于小劑量PPARγ激動劑,大劑量PPARγ激動劑更能在肥胖時對腎臟起到保護作用。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R589.2;R692.9

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本文編號：1200350