本文關(guān)鍵詞：基于腦能量代謝研究半夏瀉心湯的神經(jīng)保護(hù)作用

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【摘要】：目的阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等,多發(fā)于老年和老年前期,是最常見的癡呆類型,占所有癡呆的60～80%。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制,影響較廣的有“β淀粉樣蛋白瀑布理論”和tau蛋白學(xué)說,然而越來越多的證據(jù)傾向于AD是一種大腦葡萄糖利用和能量產(chǎn)生障礙的代謝異常性疾病。這些代謝異常與AD中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號通路障礙有關(guān),其中包括了大腦中胰島素信號的減少、胰島素抵抗和信號通路缺陷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號通路異�？墒勾竽X神經(jīng)元葡萄糖的攝取利用和能量產(chǎn)生障礙,導(dǎo)致代謝異常和突觸可塑性損傷,進(jìn)而引起認(rèn)知功能的下降,從而參與AD的發(fā)展進(jìn)程。因此,從中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號通路入手,進(jìn)一步觀察神經(jīng)元上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporters, GLUTs)表達(dá)的變化,以及所導(dǎo)致的突觸數(shù)量、神經(jīng)元和形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和整體認(rèn)知功能的改善情況成為我們此研究的靶點(diǎn)方向。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)作為中藥對照的姜黃素(curcumin)可以調(diào)節(jié)胰島素信號通路和大腦葡萄糖代謝,改善APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠的空間記憶能力,西藥對照選用臨床常用的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊。半夏瀉心湯甘辛苦并進(jìn),有健脾補(bǔ)虛、化痰清熱之功,同時(shí)補(bǔ)瀉兼施以顧其虛實(shí),可針對AD虛實(shí)互見、脾氣虧虛、痰熱內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)特點(diǎn)。此外半夏瀉心湯方中各藥的主要有效成分如半夏中的鳥苷、黃芩中的黃芩苷、黃連中的小檗堿、人參中的人參皂苷以及甘草中的甘草苷均有神經(jīng)保護(hù)作用。鳥嘌呤核苷,簡稱鳥苷(guanosine),廣泛存在于多種藥用植物中,也是半夏的主要成分,可依賴G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor, GPCR)介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但半夏瀉心湯和鳥苷作為干預(yù)藥物是否可以通過調(diào)節(jié)胰島素信號通路和大腦葡萄糖代謝早期發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有待進(jìn)一步探討。因此,本研究旨在通過公認(rèn)的APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠擬AD模型,觀察半夏瀉心湯和鳥苷治療3個(gè)月后對中樞胰島素信號通路及大腦葡萄糖代謝的影響,分析半夏瀉心湯和鳥苷的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制,尋找延緩AD病理改變和臨床癥狀以及藥物作用新靶點(diǎn)。材料方法1.采用3月齡APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠75只及同窩野生型C57BL/6J小鼠15只為實(shí)驗(yàn)動物。將APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠隨機(jī)分為模型組(等體積溶媒灌胃和腹腔注射)、西藥對照組(多奈哌齊0.92mg/kg/day灌胃,等體積溶媒腹腔注射)、半夏瀉心湯組(半夏瀉心湯650mg/kg/day灌胃,等體積溶媒腹腔注射)、中藥對照組(姜黃素200mg/kg/day灌胃,等體積溶媒腹腔注射)、鳥苷組(鳥苷16mg/kg/day腹腔注射,等體積溶媒灌胃),每組15只。于3月齡時(shí)開始對各組小鼠分別實(shí)施對應(yīng)的干預(yù)治療,連續(xù)3個(gè)月。正常組為同窩野生型C57BL/6J小鼠(等體積溶媒灌胃和腹腔注射)。2.運(yùn)用Morris水迷宮和跳臺實(shí)驗(yàn),觀察半夏瀉心湯和鳥苷對6月齡APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和記憶保持能力的影響,評價(jià)其對認(rèn)知功能的改善情況。3.運(yùn)用透射電子顯微鏡,觀察半夏瀉心湯和鳥苷對6月齡APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)的突觸數(shù)量以及神經(jīng)元和突觸超微結(jié)構(gòu)的影響。4.運(yùn)用免疫組織化學(xué)和Western-blot方法,觀察半夏瀉心湯和鳥苷對6月齡APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號通路中關(guān)鍵蛋白PI3K、 Akt的分布與表達(dá)水平,受此通路影響的葡萄糖代謝關(guān)鍵蛋白IRS2、Glut1、Glut3以及鳥苷受體GPCR的表達(dá)影響,評價(jià)其對中樞胰島素信號通路和大腦葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.半夏瀉心湯可以改善APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力和記憶保持能力,鳥苷可以提高其記憶保持能力Morris水迷宮結(jié)果顯示,隨著天數(shù)的增加,各組小鼠逃避潛伏期的時(shí)間縮短,游泳距離也成遞減趨勢,中間有小幅波動。從第1天開始,模型組小鼠比正常組的逃避潛伏期時(shí)間明顯增加(P0.01),游泳距離也顯著增長(P0.01)。與模型組比,西藥對照組小鼠第3-5天的逃避潛伏期時(shí)間縮短(P0.05或0.01),第2-5的天游泳距離亦減少(P0.05或0.01)。從第4天開始,中藥對照和半夏瀉心湯組小鼠與模型組比,逃避潛伏期時(shí)間均減少(P0.05或0.01)。對于游泳距離而言,在第2-5天,中藥對照和半夏瀉心湯組小鼠均比模型組的游泳距離縮短(P0.05或0.01),第3-5天,鳥苷組比模型組小鼠的游泳距離縮短(P0.05或0.01)。Morris水迷宮結(jié)果顯示,空間探索實(shí)驗(yàn)即撤臺實(shí)驗(yàn)中,模型組小鼠目標(biāo)象限停留時(shí)間顯著少于正常組(P0.01),西藥對照組、中藥對照組以及半夏瀉心湯組小鼠的目標(biāo)象限停留時(shí)間均比模型組延長(P0.05)。跳臺實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以反映記憶保持情況,模型組小鼠在絕緣臺上的潛伏期明顯少于正常組(P0.01)；與模型組相比,各藥物干預(yù)組小鼠的潛伏期均顯著增加(P0.01)。2.半夏瀉心湯和鳥苷可以增加APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)的突觸數(shù)量,半夏瀉心湯可明顯改善突觸和神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)透射電子顯微鏡結(jié)果顯示,正常組小鼠海馬區(qū)突觸結(jié)構(gòu)正常。模型組小鼠海馬區(qū)突觸結(jié)構(gòu)和數(shù)量均有異常改變,突觸前后膜結(jié)構(gòu)不清晰,突觸間隙增寬,突觸內(nèi)線粒體腫脹,突觸數(shù)量也明顯少于正常組。與模型組相比,除鳥苷組,其他3個(gè)干預(yù)組小鼠海馬區(qū)突觸結(jié)構(gòu)基本正常；突觸數(shù)量均明顯多于模型組。鳥苷組小鼠海馬區(qū)的突觸數(shù)量多于模型組,但增加幅度不及半夏瀉心湯組。除了對突觸的作用外,多奈哌齊、姜黃素以及半夏瀉心湯對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)亦有明顯改善作用。3.半夏瀉心湯可以調(diào)節(jié)APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠中樞胰島素信號通路和大腦葡萄糖代謝關(guān)鍵蛋白的表達(dá),鳥苷可以提高IRS2和GLUT 3蛋白的表達(dá)量免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,與正常組小鼠相比,模型組小鼠海馬區(qū)PI3K、 Akt和IRS2、GLUT 1陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少(P0.01)。多奈哌齊、姜黃素和半夏瀉心湯均可以使APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠病理性降低的PI3K、 Akt和IRS2、 GLUT 1陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加(P0.01)。與模型組比,鳥苷可以增加Akt和IRS2的陽性細(xì)胞數(shù)(P0.01),但不能顯著改變P13K和GLUT 1的陽性細(xì)胞數(shù)量。Western-blot結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常組小鼠相比,模型組小鼠海馬區(qū)Akt和GLUT 1、 GLUT 3蛋白含量減少(P0.05或0.01)。多奈哌齊、姜黃素和半夏瀉心湯均可以增加APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)的Akt和GLUT1、 GLUT 3蛋自含量(P0.05或0.01)。與模型組比,鳥苷可以增加GLUT 1和GLUT 3蛋白的含量(P0.05或0.01),但對Akt蛋白含量的改變不顯著。結(jié)論半夏瀉心湯可以通過調(diào)節(jié)中樞胰島素信號通路和大腦葡萄糖代謝中的關(guān)鍵蛋白PI3K、 Akt、 IRS2、 GLUT1和GLUT 3,增加海馬區(qū)突觸數(shù)量,改善神經(jīng)元和突觸的形態(tài)結(jié)構(gòu)以及整體的認(rèn)知功能。鳥苷能提高IRS2和GLUT 3蛋白的表達(dá)量,增加海馬區(qū)突觸數(shù)量并提高記憶保持能力；對PI3K蛋白的影響不顯著；免疫組化和Western-blot顯示其對Akt和GLUT1蛋白的調(diào)節(jié)結(jié)果相互矛盾。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠 半夏瀉心湯 鳥苷 葡萄糖代謝 胰島素信號通路
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要5-9
• ABSTRACT9-16
• 綜述一 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展16-40
• 引言16
• 正文16-30
• 參考文獻(xiàn)30-40
• 綜述二 阿爾茨海默病的治療進(jìn)展40-60
• 引言40
• 正文40-52
• 參考文獻(xiàn)52-60
• 前言60-64
• 參考文獻(xiàn)62-64
• 實(shí)驗(yàn)一、半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響64-73
• 材料與方法64-67
• 1. 材料64-65
• 2. 方法65-67
• 結(jié)果67-70
• 1. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠定位航行能力的影響67-68
• 2. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠空間探索能力的影響68-69
• 3. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠跳臺實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響69-70
• 討論70-72
• 結(jié)論72
• 參考文獻(xiàn)72-73
• 實(shí)驗(yàn)二、半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)超微結(jié)構(gòu)的影響73-78
• 材料與方法73-74
• 1. 材料73
• 2. 方法73-74
• 結(jié)果74-76
• 1. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)突觸數(shù)量的影響74
• 2. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)的影響74-76
• 討論76-77
• 結(jié)論77
• 參考文獻(xiàn)77-78
• 實(shí)驗(yàn)三、半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠胰島素信號通路及葡萄糖代謝的影響78-97
• 材料與方法78-85
• 1. 材料78-80
• 2. 方法80-85
• 結(jié)果85-91
• 1. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)PI3K表達(dá)的影響85
• 2. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)Akt表達(dá)的影響85-86
• 3. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)IRS2表達(dá)的影響86-87
• 4. 半夏瀉心湯和鳥苷對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)GLUT 1表達(dá)的影響87-88
• 5. 半夏瀉心湯和鳥苷對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)GLUT 3表達(dá)的影響88-89
• 6. 半夏瀉心湯和鳥苷對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)GPCR表達(dá)的影響89-91
• 討論91-94
• 結(jié)論94
• 參考文獻(xiàn)94-97
• 結(jié)語97-98
• 創(chuàng)新點(diǎn)98-99
• 存在問題與不足99-100
• 附錄100-106
• 致謝106-107
• 在學(xué)期間主要研究成果107

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本文編號：547267