本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病的可能藥物靶點(diǎn)和臨床治療研究進(jìn)展

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【摘要】：阿爾茨海默病(AD)是高發(fā)于65歲以上人群的神經(jīng)退行性疾病,其病理特征是大腦中β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑、過度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)、長期炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)元死亡等。因此,除了衰老之外,Aβ聚集、tau過度磷酸化、慢性炎癥及神經(jīng)元死亡被認(rèn)為是AD的主要發(fā)病假說之一。本文介紹了基于以上假說的AD治療靶點(diǎn)的研究及藥物研發(fā)進(jìn)展。目前進(jìn)展最快的藥物都基于神經(jīng)保護(hù)假說,全部5個(gè)小分子AD藥物都是通過調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞通路而改善AD患者認(rèn)知障礙的,但是它們的療效非常有限。基于這一機(jī)制的新藥研發(fā)也主要集中在抑制興奮性遞質(zhì)受體這一方向,然而進(jìn)展有限�；趖au假說的藥物主要是通過抑制tau的磷酸化、異常聚集及病理擴(kuò)散。然而,由于無法特異性抑制tau的磷酸化,目前進(jìn)展較快的是tau疫苗。目前處于臨床試驗(yàn)中的4個(gè)tau相關(guān)藥物有2個(gè)是tau的主動(dòng)免疫疫苗,均處于Ⅰ期臨床中。在Aβ假說方面,藥物研發(fā)思路主要集中在抑制Aβ合成/聚集、促進(jìn)Aβ清除上。由于γ-分泌酶抑制劑的臨床試驗(yàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而失敗,目前的熱點(diǎn)是β-分泌酶(BACE1)抑制劑以及Aβ疫苗。另外,通過抗炎藥物抑制患者腦內(nèi)的長期慢性炎癥也被認(rèn)為是AD治療的可能手段之一。雖然,非甾體類抗炎藥物尚無成功案例,但仍有以其他炎癥因子為靶點(diǎn)的藥物,如沙利度胺,處于臨床試驗(yàn)中,進(jìn)展良好,值得期待�？傊�,目前AD藥物研發(fā)的主要障礙是藥物缺乏臨床應(yīng)用指標(biāo),特異性不強(qiáng),而臨床試驗(yàn)多由于不良反應(yīng)以及療效不足等原因而失敗。雖然如此,目前仍有82種AD藥物處于臨床階段,其中18種進(jìn)入了Ⅲ/Ⅳ期臨床。同時(shí),計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)靶向藥物及CRISPR/Cas9等新技術(shù)的發(fā)展為AD的治療帶來了希望。
【作者單位】： 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生命的化學(xué)基礎(chǔ)協(xié)同創(chuàng)新中心中國科學(xué)院腦功能及腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)退行性疾病研究中心;中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生命的化學(xué)基礎(chǔ)協(xié)同創(chuàng)新中心中國科學(xué)院腦功能及腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室感知覺、情緒與認(rèn)知綜合神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室;
【關(guān)鍵詞】： 神經(jīng)退行性疾病 阿爾茨海默病 藥物發(fā)現(xiàn) 治療應(yīng)用 淀粉樣β肽類 tau蛋白 炎癥
【基金】：博士后國際交流計(jì)劃資助 中國科技大學(xué)及國家千人計(jì)劃學(xué)者啟動(dòng)基金資助~~
【分類號(hào)】：R749.16
【正文快照】： 導(dǎo)師。國家千人學(xué)者獲得者,教育部長江特聘講座教授。在南京大學(xué)生物學(xué)系獲學(xué)士學(xué)位,中國科學(xué)院上海生理學(xué)研究所獲碩士學(xué)位。美國紐約州立大學(xué)獲神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位。曾任美國Abbott(亞培)制藥公司任腦疾病藥物靶點(diǎn)研發(fā)小組組長及資深神經(jīng)分子藥理學(xué)研究員,參與制定和發(fā)展治療

【共引文獻(xiàn)】

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1 李麗;張彥文;陳前;屈明s，

本文編號(hào)：543115