本文關鍵詞：治療阿爾茲海默病的新型內(nèi)源性大麻素類似物N-硬脂酰酪氨酸鹽成藥性研究

  更多相關文章： N-硬脂酰酪氨酸 阿爾茲海默病 成藥性研究 高效液相色譜法 藥物代謝動力學 安全性評估

【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)又名老年性癡呆,是一種常見于老年人群的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,AD遞進性地危害老年人認知能力,直至病人因最終喪失自理能力而死亡�，F(xiàn)臨床針對AD的治療藥物多具有嚴重的不良反應或毒副作用,且治療效果不佳。因而開發(fā)新型的防治AD的藥物已成為當務之急。N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)是最早報道的內(nèi)源性大麻素,具有廣泛的生理作用,可有效干預多種退行性神經(jīng)疾病進程的多個環(huán)節(jié),具有神經(jīng)保護作用。但AEA被證明不宜直接藥用。N-硬脂酰酪氨酸(N-stearoyltyrosine,NsTyr)是擬AEA的長鏈脂肪酰氨基酸,體內(nèi)外活性實驗證明,NsTyr能有效對抗多種藥理模型的神經(jīng)損傷(大鼠腦片缺氧缺糖損傷、原代神經(jīng)細胞谷氨酸損傷、PC12細胞氧化應激損傷模型和沙土鼠慢性低灌注、急性全腦缺血再灌注模型等),其神經(jīng)保護作用呈現(xiàn)劑量依賴性。針對具有良好應用前景的該治療AD藥物的候選化合物進行的成藥性研究包括:藥物合成路線優(yōu)化、理化性質(zhì)研究、穩(wěn)定性測評等臨床前藥學研究、藥物代謝動力學研究及體外安全性評估等,對NsTyr的深度研發(fā)具有重要的應用價值。本文首次報道了百克級NsTyr鹽的合成方法及工藝;并確立了體內(nèi)、體外檢測樣品中NsTyr及其鹽的高效液相色譜檢測方法。該方法具有操作便捷、靈敏度高、專屬性強,成本低廉等特點,并已應用于NsTyr及其鹽的理化性質(zhì)評估,穩(wěn)定性測評、藥物代謝動力學研究等。本文還開展了細胞毒性、遺傳毒性、心臟毒性及生殖毒性實驗等安全性評估實驗。根據(jù)上述合安全性評估實驗結(jié)果和早期急性毒性實驗結(jié)果還對NsTyr及其鹽做了用藥安全及其治療窗口的評估。本文建立的檢測方法所涉及的各項檢測指標均通過方法學驗證,可滿足體內(nèi)外樣品中NsTyr及其鹽的定量分析要求。通過比較NsTyr及其鹽各項檢測指標,我們證明NsTyr鹽的理化性質(zhì)及藥動學性質(zhì)上較原型藥物有明顯的改善,研究表明NsTyr在水中的溶解度為27.62±0.43 mg/L、其二鉀鹽NsTyr-2K、二鈉鹽NsTyr-2Na的溶解度分別提高至51.70±0.29 mg/L和92.65±0.52 mg/L;NsTyr與NsTyr-2K的血漿蛋白結(jié)合率分別為22.79%±3.26%、38.46%±4.58%;主要藥動學參數(shù)達峰時間Tmax分別為0.75±0.24 h、0.60±0.17 h,峰濃度Cmax分別為0.11±0.48μg/ml、2.40±0.33μg/ml,半衰期T1/2分別為1.49±0.96 h、2.90±0.75 h,72小時內(nèi)曲線下面積AUC0-72分別為0.13±0.09μg*h/ml、3.49±0.61μg*h/ml。毒性評估實驗表明,NsTyr及其鹽在正常人肝細胞Chang liver cell的IC50為62μmol/L,且對細胞增殖的抑制作用與時間無關。生殖毒性實驗中,自然染毒的SD大鼠及器官的各項生理指標(體重、臟器系數(shù),精子及卵巢功能等)表明NsTyr及其鹽對大鼠生殖無生殖毒性。遺傳毒性Ames實驗中NsTyr及其鹽對平皿中菌斑無明顯抑制作用,表明該化合物無導致生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生畸變的不良作用。心臟毒性實驗中未觀察到明顯轉(zhuǎn)染hERG鉀離子通道的CHO細胞出現(xiàn)hERG阻斷或QT間期延長,推測該類化合物無誘發(fā)室性心動過速的毒性作用。綜上所述,本文從臨床前藥學研究、藥物代謝動力學研究及早期安全性評估三個方面對NsTyr及其鹽進行系統(tǒng)的成藥性研究,證明NsTyr鹽較其原型的理化常數(shù)及藥動學參數(shù)等性質(zhì)上改善,使前者成為安全性高,同時兼具良好成藥性質(zhì)和生物活性的優(yōu)質(zhì)候選藥物。為該類化合物系統(tǒng)臨床前和臨床研究奠定了基礎及開發(fā)依據(jù)。
【關鍵詞】：N-硬脂酰酪氨酸 阿爾茲海默病 成藥性研究 高效液相色譜法 藥物代謝動力學 安全性評估
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 前言11-15
• 第一章 N-硬脂酰酪氨酸及其鹽的臨床前藥學研究15-41
• 材料與方法17-25
• 1 實驗材料17-18
• 2 實驗方法18-25
• 結(jié)果25-39
• 討論39-41
• 第二章 N-硬脂酰酪氨酸及其鹽的藥物代謝動力學研究41-59
• 材料與方法42-47
• 1 實驗材料42-43
• 2 實驗方法43-47
• 結(jié)果47-57
• 1 方法學驗證47-52
• 2 血漿蛋白結(jié)合率52-53
• 3 血藥濃度測定53-57
• 討論57-59
• 第三章 N-硬脂酰酪氨酸早期安全性評估59-86
• 材料與方法60-69
• 1 實驗材料60-61
• 2 實驗方法61-69
• 結(jié)果69-84
• 1 細胞毒性實驗69-71
• 2 遺傳毒性實驗71-78
• 3 心臟毒性實驗78-79
• 4 生殖毒性實驗79-84
• 討論84-86
• 結(jié)論86-88
• 參考文獻88-93
• 致謝93-95
• 碩士期間已（待）發(fā)表的論文95

【共引文獻】

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本文編號：528096