本文關(guān)鍵詞：5-羥色胺對(duì)小鼠中縫背核區(qū)域Kv7.4通道的調(diào)節(jié)及其在抑郁中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：5-羥色胺(serotonin,5-HT)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種非常重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),主要參與情緒調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能(學(xué)習(xí)和記憶)、食欲和睡眠。5-羥色胺通路均起源于中縫核,它是一類分布于腦干中線附近的細(xì)胞集群,大體可分為喙部(rostral group)、中部(intermediate group)和尾部(caudal group)3個(gè)細(xì)胞群。喙部主要包括中縫背核(DRN)和中部中縫核(MRN),由喙部神經(jīng)元投射到廣泛的前腦區(qū)域,包括杏仁核、海馬、下丘腦以及幾乎全部皮質(zhì)區(qū)域,負(fù)責(zé)控制認(rèn)知、情緒、食物攝取、生理節(jié)律和繁殖,是5-羥色胺能系統(tǒng)調(diào)控情緒的主要區(qū)域。尾部主要投射到髓質(zhì)、小腦和脊髓,負(fù)責(zé)控制軀體活動(dòng)、疼痛感覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)。相關(guān)報(bào)道表明,DRN神經(jīng)元過度興奮是緊張和焦慮的一個(gè)生理特征。長(zhǎng)期處于壓力環(huán)境所引發(fā)的緊張、焦慮和恐懼情緒會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺能神經(jīng)元興奮性增加,DRN附近的5-羥色胺水平也增加。因此,抑制DRN神經(jīng)元的興奮性,減少DRN投射通路的5-羥色胺能系統(tǒng)活動(dòng)可能會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的抗焦慮作用。Kv7通道為電壓門控鉀離子通道,該通道在閾電位附近激活,呈現(xiàn)慢激活、非失活、慢去活及電壓依賴性特征,是神經(jīng)系統(tǒng)M電流的分子基礎(chǔ)。Kv7通道激活緩慢,對(duì)動(dòng)作電位的去極化過程貢獻(xiàn)不大,其主要作用在于能夠強(qiáng)烈抑制神經(jīng)元重復(fù)、持續(xù)放電,減少放電頻率,降低神經(jīng)元興奮性。Kv7家族有5個(gè)成員Kv7.1-Kv7.5,分別由KCNQ1-KCNQ5編碼。到目前為止,除Kv7.4通道外,還未見有關(guān)其他Kv7鉀通道在DRN表達(dá)的報(bào)道。DRN神經(jīng)元主要包括5-羥色胺能神經(jīng)元和非5-羥色胺能神經(jīng)元(主要是GABA能神經(jīng)元),值得注意的是,Kv7.4通道僅表達(dá)于5-羥色胺能神經(jīng)元上,但并不是所有5-羥色胺能神經(jīng)元都有Kv7.4通道表達(dá)。相關(guān)研究表明Kv7鉀通道非選擇性開放劑瑞替加濱(Retigabine,RTG)對(duì)于DRN各區(qū)域的神經(jīng)元具有普遍的抑制作用,由此可推斷,DRN區(qū)域5-羥色胺能神經(jīng)元的RTG敏感的M電流是由Kv7.4亞型所介導(dǎo)的。控制5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的一個(gè)非常重要的機(jī)制是由5-HT1A自身受體介導(dǎo)的自我反饋調(diào)節(jié)。突觸前膜5-HT1A自身受體主要位于腦干中縫核5-HT能神經(jīng)元胞體樹突,它的激活抑制5-HT能神經(jīng)元的電活動(dòng),減少了神經(jīng)遞質(zhì)釋放和蛋白激酶活化。基于以上研究,本研究將探討Kv7.4通道在調(diào)控DRN神經(jīng)元興奮性中的作用,以及在抑郁樣行為中的作用。實(shí)驗(yàn)分以下三部分進(jìn)行:第一部分,采用腦片膜片鉗技術(shù),以Kv7電流和膜電位為指標(biāo),觀察5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4通道的調(diào)節(jié)作用,并探討其作用機(jī)制。第二部分,建立社交失敗(social defeat,SD)小鼠模型,并對(duì)此模型進(jìn)行全面的行為學(xué)評(píng)價(jià)。第三部分,采用腦片膜片鉗技術(shù),觀察5-HT對(duì)SD模型小鼠及Kv7.4敲除小鼠DRN區(qū)神經(jīng)元興奮性的影響,以篩選抑郁癥相關(guān)的潛在有效靶點(diǎn)。第一部分5-羥色胺對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4通道的調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)制目的:研究5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4通道電流及神經(jīng)元興奮性的影響,并進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。方法:采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察5-HT對(duì)急性分離的C57BL/6J小鼠(簡(jiǎn)稱“C57小鼠”)腦片DRN區(qū)的Kv7.4通道電流的調(diào)節(jié)作用。利用電流鉗模式記錄5-HT對(duì)小鼠腦片DRN區(qū)5-羥色胺能神經(jīng)元膜電位以及興奮性的影響。觀察5-HT1A受體阻斷劑WAY-100635、還原性物質(zhì)DTT及Gi/o蛋白阻斷劑PTX對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4通道的影響,探討此調(diào)節(jié)作用中的相應(yīng)機(jī)制。結(jié)果:(1)5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)的Kv7.4電流具有增大作用。(2)5-HT能夠使神經(jīng)元細(xì)胞膜超極化,降低神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性。(3)Kv7通道阻斷劑XE991能夠完全阻斷5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4電流的調(diào)節(jié)作用。(4)5-HT1A受體阻斷劑WAY-100635能夠完全阻斷5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4電流的調(diào)節(jié)作用。(5)還原性物質(zhì)DTT能夠完全逆轉(zhuǎn)和阻斷5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4電流的調(diào)節(jié)作用。(6)用Gi/o蛋白阻斷劑PTX孵育3小時(shí)以上可完全阻斷5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4電流的調(diào)節(jié)作用。結(jié)論:小鼠DRN區(qū)存在可被5-HT調(diào)節(jié)的功能性Kv7.4通道,且此調(diào)節(jié)作用是通過5-HT1A受體,與Gi/o蛋白偶聯(lián),經(jīng)氧化修飾激活Kv7.4通道實(shí)現(xiàn)的。第二部分社交失敗模型的建立方法及其行為學(xué)評(píng)價(jià)目的:建立社交失敗型抑郁模型,建立抑郁樣行為評(píng)價(jià)體系。方法:取30只C57小鼠作為模型組,連續(xù)給予社交失敗應(yīng)激刺激10天(10 min/天),另取30只C57小鼠作為對(duì)照組,不給予刺激,選定以下三個(gè)指標(biāo)作為其行為學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo):(1)造模后12 h和24 h的糖水偏愛率與造模前糖水偏愛率的比較;(2)隔日體重變化情況;(3)用動(dòng)物行為學(xué)視頻跟蹤系統(tǒng)對(duì)C57小鼠進(jìn)行行為學(xué)分析,記錄兩組小鼠在有或無攻擊性CD-1小鼠存在時(shí),在社交區(qū)的持續(xù)停留時(shí)間。結(jié)果:與正常對(duì)照組比較,造模組C57小鼠的體重和行為學(xué)均發(fā)生明顯改變,表現(xiàn)為從第六天開始,造模組C57小鼠的體重明顯減輕;造模后12 h和24 h,C57小鼠的糖水偏愛率顯著降低;造模組C57小鼠在社交區(qū)域停留時(shí)間明顯縮短,結(jié)論:成功建立了社交失敗型抑郁動(dòng)物模型。第三部分5-HT對(duì)SD模型小鼠及Kv7.4敲除小鼠DRN區(qū)神經(jīng)元興奮性的影響目的:觀察5-HT對(duì)SD模型小鼠及Kv7.4敲除小鼠DRN區(qū)神經(jīng)元興奮性的影響,進(jìn)而篩選抑郁癥相關(guān)的潛在有效靶點(diǎn)。方法:利用腦片膜片鉗技術(shù),在電流鉗模式下記錄5-HT對(duì)SD模型小鼠和Kv7.4敲除小鼠腦片DRN區(qū)5-羥色胺能神經(jīng)元膜電位的影響。結(jié)果:5-HT能夠使SD模型小鼠的DRN區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞膜電位超極化,對(duì)Kv7.4敲除小鼠DRN區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞膜電位無顯著影響。結(jié)論:5-HT能夠降低SD模型小鼠的DRN區(qū)神經(jīng)元的興奮性,且Kv7.4通道可能成為治療抑郁癥的潛在有效靶點(diǎn)�？偨Y(jié):5-HT對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4通道具有調(diào)節(jié)作用,可顯著增大由Kv7.4電流,并使細(xì)胞膜電位超極化,降低神經(jīng)元細(xì)胞興奮性,此調(diào)節(jié)作用是通過5-HT1A受體,與Gi/o蛋白偶聯(lián),經(jīng)氧化修飾激活Kv7.4通道實(shí)現(xiàn)的。5-HT能夠降低SD模型小鼠的DRN區(qū)神經(jīng)元的興奮性,但對(duì)Kv7.4敲除小鼠的神經(jīng)元興奮性影響不大,提示Kv7.4通道可能成為治療抑郁癥的潛在有效靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：5-HT 中縫背核 Kv7.4通道 社交失敗模型 腦片膜片鉗技術(shù) Kv7.4敲除
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.4
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-13
• 英文縮寫13-14
• 引言14-16
• 第一部分 5-羥色胺對(duì)小鼠DRN區(qū)Kv7.4 通道的調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)制16-33
• 前言16
• 材料與方法16-20
• 結(jié)果20-22
• 附圖22-28
• 討論28-30
• 小結(jié)30
• 參考文獻(xiàn)30-33
• 第二部分 社交失敗模型的建立方法及其行為學(xué)評(píng)價(jià)33-43
• 前言33
• 材料與方法33-35
• 結(jié)果35-37
• 附圖37-40
• 討論40-41
• 小結(jié)41
• 參考文獻(xiàn)41-43
• 第三部分 5-HT對(duì)SD模型小鼠及Kv7.4 敲除小鼠DRN區(qū)神經(jīng)元興奮性 的影響43-51
• 前言43-44
• 材料與方法44-45
• 結(jié)果45-46
• 附圖46-48
• 討論48-49
• 小結(jié)49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 結(jié)論51-52
• 綜述 Kv7（ KCNQ ） 鉀離子通道對(duì)中樞單胺能神經(jīng)傳遞的調(diào)控52-60
• 參考文獻(xiàn)57-60
• 致謝60-61
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷61

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本文編號(hào)：260414