發(fā)布時(shí)間：2017-09-02 01:01

  本文關(guān)鍵詞：維生素D缺乏對(duì)小鼠肺煙曲霉感染的影響及其機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 肺部感染 煙曲霉 維生素D缺乏 細(xì)胞因子 模式識(shí)別受體 1α-羥化酶 維生素D受體

【摘要】：維生素D在肺部免疫防御和炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用逐漸受到重視。維生素D以其活性形式影響機(jī)體的免疫功能,促進(jìn)抗菌肽、防御素等小分子蛋白的生成,抑制促炎因子和趨化因子合成,抑制樹突狀細(xì)胞成熟,以及改變T細(xì)胞的分化方向�；钚跃S生素D合成的關(guān)鍵酶,1 α-羥化酶,在氣道上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)。因此,活性維生素D可以在肺內(nèi)合成,并以自分泌和旁分泌的方式調(diào)控肺組織局部免疫。維生素D缺乏必將影響其發(fā)揮上述免疫調(diào)控作用,進(jìn)而降低肺組織對(duì)感染的抵御能力。維生素D的缺乏或不足已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問題。眾多臨床研究發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏與包括肺結(jié)核、流感、病毒性肺炎在內(nèi)的多種呼吸道感染性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。煙曲霉依然是導(dǎo)致免疫缺陷患者肺部感染的最主要致病真菌,但維生素D缺乏與煙曲霉肺部感染間關(guān)系我們知之甚少。僅在針對(duì)肺囊性纖維化患者的研究中發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏是該患者罹患由煙曲霉所致的變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的危險(xiǎn)因素。鑒于維生素D對(duì)肺部免疫防御的重要作用,我們推測：維生素D缺乏會(huì)損害肺組織對(duì)煙曲霉的抵御能力。本研究擬通過飼料干預(yù)構(gòu)建維生素D缺乏小鼠,經(jīng)氣道感染煙曲霉,通過小鼠生存率、體重,肺內(nèi)真菌負(fù)荷及病理改變驗(yàn)證該假設(shè)。分離小鼠肺泡巨噬細(xì)胞,在體外培養(yǎng)并感染煙曲霉。觀察體內(nèi)和體外煙曲霉感染所致模式識(shí)別受體和炎癥因子表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化,探究維生素D缺乏降低小鼠肺對(duì)煙曲霉抵御能力的可能機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏小鼠感染煙曲霉后,其病死率、真菌負(fù)荷及體重改變均顯著高于對(duì)照組。組織病理觀察發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏加重肺煙曲霉感染小鼠的肺部炎癥,并導(dǎo)致肺部炎癥吸收延遲。維生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-α, IL-1β, IL-6的基礎(chǔ)表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組；煙曲霉的刺激誘導(dǎo)TNF-α, IL-1β, IL-6, CXCL1和CCL3在小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)；維生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞在接受煙曲霉刺激后,上述炎癥因子和趨化因子的表達(dá)均顯著高于對(duì)照組,其到達(dá)高峰和恢復(fù)至基線的時(shí)間也較對(duì)照組顯著推遲。機(jī)體通過模式識(shí)別受體識(shí)別入侵的病原微生物,誘發(fā)其下游的炎癥反應(yīng),TLR2, TLR4和dectin-1是宿主識(shí)別煙曲霉的三個(gè)關(guān)鍵模式受體。我們發(fā)現(xiàn),TLR2, TLR4及dectin-1在維生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的基礎(chǔ)表達(dá)也顯著高于對(duì)照組。煙曲霉的刺激顯著增加上述受體在小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)；煙曲霉刺激后,上述受體在維生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)顯著高于對(duì)照組,其到達(dá)高峰和恢復(fù)至基線的時(shí)間也較對(duì)照組顯著推遲�；钚跃S生素D合成的關(guān)鍵酶——1α-羥化酶在肺內(nèi)表達(dá),肺組織由此可以合成活性維生素D,進(jìn)而以自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)肺內(nèi)免疫。我們發(fā)現(xiàn),1α-羥化酶和維生素D受體在維生素D缺乏小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的基礎(chǔ)表達(dá)幾乎被完全抑制。盡管煙曲霉的刺激會(huì)增加1α-羥化酶及維生素D受體在小鼠肺和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),但維生素D缺乏使得它們表達(dá)增加的程度遠(yuǎn)低于對(duì)照組。綜上,我們發(fā)現(xiàn)維生素D在宿主抵御煙曲霉肺部侵襲中發(fā)揮重要作用。維生素D缺乏導(dǎo)致宿主肺部處于炎癥過激狀態(tài)。維生素D對(duì)模式識(shí)別受體和促炎因子基礎(chǔ)表達(dá)的影響,可能是其缺乏時(shí)宿主肺部對(duì)煙曲霉產(chǎn)生過激和持久炎癥反應(yīng)的機(jī)制之一。過度炎癥可能是維生素D缺乏時(shí),宿主肺部對(duì)煙曲霉抵御能力下降的原因之一。而活性維生素D在肺內(nèi)的合成減少和識(shí)別受阻可能是維生素D缺乏小鼠肺內(nèi)炎癥因子及模式識(shí)別受體基礎(chǔ)表達(dá)增高的原因之一。機(jī)體的免疫狀態(tài)是決定煙曲霉致病及預(yù)后的關(guān)鍵,維生素D的水平與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏引發(fā)宿主肺部對(duì)煙曲霉的過度炎癥反應(yīng),并降低宿主肺部對(duì)煙曲霉的清除能力,有可能對(duì)免疫缺陷患者肺曲霉感染的預(yù)防和治療提供新的思路
【關(guān)鍵詞】：肺部感染 煙曲霉 維生素D缺乏 細(xì)胞因子 模式識(shí)別受體 1α-羥化酶 維生素D受體
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R519.8
【目錄】：

• 前言4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 縮略詞表13-16
• 第一章 維生素D與呼吸系統(tǒng)感染性疾病16-33
• 1.1 前言17-18
• 1.2 呼吸系統(tǒng)免疫防御18-20
• 1.3 肺內(nèi)合成1,25(OH)2D3,及其對(duì)呼吸系統(tǒng)免疫的影響20-23
• 1.4 維生素D缺乏的定義23-25
• 1.5 維生素D與呼吸系統(tǒng)感染性疾病25-31
• 1.6 總結(jié)與展望31-33
• 第二章 維生素D缺乏對(duì)小鼠肺煙曲霉感染的影響和機(jī)制研究33-69
• 2.1 背景34-35
• 2.2 方法和材料35-49
• 2.3 結(jié)果49-64
• 2.4 討論64-67
• 2.5 總結(jié)67-69
• 結(jié)論69-71
• 參考文獻(xiàn)71-86
• 攻讀博士期間撰寫和發(fā)表的論文86-87
• 致謝87-88

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本文編號(hào)：775421