發(fā)布時間：2017-07-28 09:15

  本文關(guān)鍵詞：雷帕霉素通過抑制Th17細胞分化減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷

  更多相關(guān)文章： 急性肺損傷 急性呼吸窘迫綜合征 Th17細胞 雷帕霉素

【摘要】：研究背景和目的ALI/ARDS是各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞損傷進而引起的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭綜合征。是呼吸科的危急重癥,死亡率長期居高不下。大量炎癥介質(zhì)釋放和中性粒細胞激活介導(dǎo)的肺組織不同程度損傷被認為是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。然而,以抗炎治療為出發(fā)點的多項臨床實驗并未收到預(yù)期中改善ALI/ARDS患者預(yù)后的結(jié)果。生理情況下,中性粒細胞主要存在于骨髓中,且半衰期短。ALI/ARDS時肺組織內(nèi)中性粒細胞的募集和活化需要趨化因子和促炎因子的持續(xù)驅(qū)動。免疫應(yīng)答作為機體抵御損傷的第一道防線,啟動時間更早,認為是觸發(fā)炎癥反應(yīng)的扳機。Th17細胞作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)細胞,可通過分泌IL-17等細胞因子募集和活化中性粒細胞,其介導(dǎo)的抗炎免疫應(yīng)答可能是ALI/ARDS等炎性疾病發(fā)生發(fā)展的的初始動力和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。據(jù)此,本研究擬探討Th17細胞在ALI/ARDS中的活化特點和可能的調(diào)控方式,為ALI/ARDS的治療尋找新的切入點。1方法1.收集ARDS患者外周血標本和臨床資料,測定各組患者血漿Th17系細胞因子IL-17和IL-22的水平。2.分別用野生型小鼠和IL-17-/-鼠構(gòu)建ALI動物模型,明確Th17細胞的活化特點,并比較兩種小鼠肺組織病理學改變和BALF炎癥因子表達等指標。3.雷帕霉素干預(yù)野生型小鼠構(gòu)建的ALI動物模型,通過檢測核轉(zhuǎn)錄因子和相關(guān)蛋白的表達,探討Th17細胞的調(diào)控機制。結(jié)果1.ARDS患者早期即有外周血IL-17和IL-22顯著增高,且死亡者一直保持著高水平的Th17細胞系因子分泌。2.IL-17-/-鼠BALF內(nèi)中性粒細胞數(shù)量減少,MPO水平降低,肺組織炎癥程度減輕。3.ALI模型鼠中,Th17細胞的誘導(dǎo)性增殖主要發(fā)生在建模后第二天。IL-17在建模后6小時即有顯著升高,且后期持續(xù)高表達。IL-22的表達高于IL-17數(shù)倍,與STAT3形成正反饋環(huán)路。4.雷帕霉素對急性肺損傷小鼠具有保護作用。體內(nèi)外實驗表明,這一保護作用并非通過增強抑炎力量—促進Treg細胞增殖實現(xiàn)的。5.遏止Th17細胞的分化,抑制Th17細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答是雷帕霉素發(fā)揮對ALI小鼠保護作用的可能機制。6.雷帕霉素抑制Th17細胞分化的機制可能為:通過m TORC1-S6K1通路上調(diào)SOCS3抑制STAT3分子磷酸化和促進Gfi1表達阻止RORγt核轉(zhuǎn)位。結(jié)論1.Th17系因子在ARDS患者表達上調(diào);Th17細胞在ALI動物模型分化增殖增加;完全剔除IL-17的作用可削弱中性粒細胞性炎癥。上述結(jié)果揭示Th17細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答參與ALI/ARDS的發(fā)病,是募集中性粒細胞的動力。2.雷帕霉素對ALI小鼠的保護作用是通過削弱Th17細胞介導(dǎo)的促炎反應(yīng),而非增強Treg細胞介導(dǎo)的抑炎反應(yīng)。3.雷帕霉素調(diào)控Th17細胞分化的機制涉及m TORC1-S6K1通路介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子STAT3和RORγt表達的調(diào)節(jié),主要依靠SOCS3和Gfi1完成。
【關(guān)鍵詞】：急性肺損傷 急性呼吸窘迫綜合征 Th17細胞 雷帕霉素
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R563.8
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 前言12-15
• 第一部分 Th17細胞在ARDS患者的活化狀況分析15-23
• 1 材料與方法15-18
• 2 結(jié)果18-21
• 3 討論21-23
• 第二部分 Th17細胞在ALI小鼠模型中的活化特點23-43
• 1 材料與方法23-31
• 2 結(jié)果31-41
• 3 討論41-43
• 第三部分 雷帕霉素通過抑制Th17細胞分化削弱LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷43-64
• 1 材料與方法43-52
• 2 結(jié)果52-62
• 3 討論62-64
• 全文總結(jié)64-66
• 參考文獻66-72
• 文獻綜述72-85
• 參考文獻79-85
• 致謝85-86
• 攻讀博士期間科研成果簡介86

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1 劉寶軍 ,趙藝亭 ,白桂云;急性肺損傷的診治進展[J];醫(yī)學綜述;2001年12期

2 ;全球首個急性肺損傷治療藥西維來司他在日本獲得許可[J];中國新藥雜志;2002年07期

3 ;急性肺損傷治療藥西維來司他在日本獲得許可[J];中國新藥雜志;2002年12期

4 鄭鵬,楊徑,申群喜;沐舒坦對急性肺損傷患者保護作用的研究[J];華夏醫(yī)學;2002年03期

5 陳朝輝,趙文韜;角化細胞生長因子與急性肺損傷[J];廣西醫(yī)學;2003年09期

6 馬曉薇,曹相原;肺表面活性物質(zhì)蛋白A與急性肺損傷[J];寧夏醫(yī)學院學報;2004年03期

7 趙中江,孟新科,楊徑;沐舒坦對急性肺損傷肺保護作用的研究[J];中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志;2004年22期

8 王殿華,劉旭,凌亦凌;中性粒細胞彈性蛋白酶與急性肺損傷[J];國外醫(yī)學.呼吸系統(tǒng)分冊;2004年06期

9 吳穗晶,杜欣,陸澤生,鐘立業(yè),龍怡;粒細胞集落刺激因子動員外周血造血干細胞致急性肺損傷1例[J];白血病.淋巴瘤;2004年06期

10 顧懷金;;無創(chuàng)正壓通氣治療急性肺損傷1例[J];國外醫(yī)學.呼吸系統(tǒng)分冊;2005年12期

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1 武慶平;金勝威;劉東;桂平;尚游;馮丹;姚尚龍;;急性肺損傷研究新思路抗炎和促炎癥消退相結(jié)合[A];2010中華醫(yī)學會全國麻醉學術(shù)年會論文匯編[C];2010年

2 祝勝美;張紅剛;;輸血相關(guān)性急性肺損傷[A];2004年浙江省麻醉學學術(shù)年會論文匯編[C];2004年

3 張寒鈺;謝苗榮;;輸血相關(guān)性急性肺損傷及其新進展[A];第十一次全國急診醫(yī)學學術(shù)會議暨中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會成立二十周年慶典論文匯編[C];2006年

4 蔣龍元;;抗凝、抗炎雙向調(diào)節(jié)治療在急性肺損傷的應(yīng)用前景[A];《中華急診醫(yī)學雜志》第八屆組稿會暨急診醫(yī)學首屆青年論壇論文匯編[C];2009年

5 高冬娜;張_g;;急性肺損傷研究進展[A];2009年全國危重病急救醫(yī)學學術(shù)會議論文匯編[C];2009年

6 梁子敬;黃偉青;;表皮生長因子對內(nèi)毒素型急性肺損傷的作用實驗研究[A];第五屆全國災(zāi)害醫(yī)學學術(shù)會議暨常州市醫(yī)學會急診危重病及災(zāi)害醫(yī)學專業(yè)委員會首屆年會學術(shù)論文集[C];2009年

7 潘鵬飛;于湘友;;側(cè)臥位通氣對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者肺復(fù)張容積的影響[A];第三屆重癥醫(yī)學大會論文匯編[C];2009年

8 伍峻松;王沈華;周文;陳金明;張茂;徐少文;干建新;趙小綱;;嚴重創(chuàng)傷合并急性肺損傷惡化進展至急性呼吸窘迫綜合征的臨床危險因素分析[A];第七屆全國創(chuàng)傷學術(shù)會議暨2009海峽兩岸創(chuàng)傷醫(yī)學論壇論文匯編[C];2009年

9 高冬娜;張_g;;核因子-κB與急性肺損傷治療[A];2010全國中西醫(yī)結(jié)合危重病、急救醫(yī)學學術(shù)會議論文匯編[C];2010年

10 胡宗風;孫海晨;邵旦兵;李百強;聶時南;;急性肺損傷血管內(nèi)皮保護作用的臨床研究[A];中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會第十三次全國急診醫(yī)學學術(shù)年會大會論文集[C];2010年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 熊學莉邋通訊員 曾理;急性肺損傷早診早治降低病死率[N];健康報;2008年

2 郭姜寧 常亮 王曉靜;高海拔地區(qū)急性肺損傷防治難題攻克[N];科技日報;2003年

3 郭姜寧 常亮 王曉靜;急性肺損傷防治難題攻克[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(中藥報);2003年

4 ;Ｃａｌｆａｃｔａｎｔ在兒科急性肺損傷中的療效[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

5 張國民;首個治療“非典”新藥進入臨床研究[N];中國醫(yī)藥報;2003年

6 記者 張曉松;治非典新藥首次獲批臨床試驗[N];新華每日電訊;2003年

7 鄒爭春 記者 陳磊;我國學者發(fā)現(xiàn)新生兒急性肺損傷新病因[N];科技日報;2013年

8 李山;德發(fā)現(xiàn)致命性輸血并發(fā)癥致病機理[N];保健時報;2010年

9 李山;德找到致命性輸血并發(fā)癥致病機理[N];科技日報;2009年

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1 郭亮;ANGPTL4在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷中的作用及機制研究[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

2 宮國華;三唑類化合物的合成及心房應(yīng)力調(diào)節(jié)和抗炎作用研究[D];延邊大學;2015年

3 孫建斌;雙鏈核糖核酸（dsRNA）的產(chǎn)生及其調(diào)控的信號通路在急性肺損傷發(fā)生發(fā)展中的分子機制研究[D];第四軍醫(yī)大學;2015年

4 蘇玉杰;保肺解窘合劑治療膿毒癥致急性肺損傷的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學;2015年

5 張勇;褪黑素通過抑制NLRP3炎性小體減輕小鼠急性肺損傷[D];中國農(nóng)業(yè)大學;2016年

6 祝華;臍帶間充質(zhì)干細胞治療急性肺損傷模型的機制探討[D];重慶醫(yī)科大學;2015年

7 賈春娥;陰離子交換轉(zhuǎn)運蛋白Pendrin在急性肺損傷小鼠模型中的作用和干預(yù)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2016年

8 杜松林;α1-抗胰蛋白酶對體外循環(huán)術(shù)后急性肺損傷的保護作用研究[D];南方醫(yī)科大學;2016年

9 王勤;解偶聯(lián)蛋白2在脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷中的作用及機制研究[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

10 趙燕;雷帕霉素通過抑制Th17細胞分化減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉安;間充質(zhì)干細胞在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征中的研究進展[D];蚌埠醫(yī)學院;2013年

2 張領(lǐng)軍;EPO對膿毒癥大鼠急性肺損傷肺組織TGF-β1、NF-κBp65表達影響的實驗研究[D];遵義醫(yī)學院;2016年

3 王婷;胍丁胺對脂多糖誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷的保護作用及機制[D];成都醫(yī)學院;2016年

4 陳嬌;p38MAPK在百草枯誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷中作用的研究[D];南京大學;2014年

5 周澤軍;髓系敲除GGPPS1減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷的機制研究[D];南京大學;2016年

6 姜寶珍;鹽酸致小鼠急性肺損傷模型及機制研究[D];安徽醫(yī)科大學;2016年

7 張雅迪;高遷移率族蛋白B1誘導(dǎo)急性肺損傷小鼠調(diào)節(jié)性T細胞免疫反應(yīng)的受體機制[D];安徽醫(yī)科大學;2016年

8 付玉梅;Paralemmin-3在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷中的作用及其機制研究[D];安徽醫(yī)科大學;2016年

9 王玉明;芹菜素對LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷的保護作用[D];吉林大學;2016年

10 郭憲民;依達拉奉對急性肺損傷大鼠肺組織細胞凋亡的影響[D];吉林大學;2016年

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本文編號：583316