本文關(guān)鍵詞：雷帕霉素通過抑制Th17細(xì)胞分化減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷

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【摘要】：研究背景和目的ALI/ARDS是各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)而引起的急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭綜合征。是呼吸科的危急重癥,死亡率長期居高不下。大量炎癥介質(zhì)釋放和中性粒細(xì)胞激活介導(dǎo)的肺組織不同程度損傷被認(rèn)為是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。然而,以抗炎治療為出發(fā)點(diǎn)的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)并未收到預(yù)期中改善ALI/ARDS患者預(yù)后的結(jié)果。生理情況下,中性粒細(xì)胞主要存在于骨髓中,且半衰期短。ALI/ARDS時(shí)肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞的募集和活化需要趨化因子和促炎因子的持續(xù)驅(qū)動(dòng)。免疫應(yīng)答作為機(jī)體抵御損傷的第一道防線,啟動(dòng)時(shí)間更早,認(rèn)為是觸發(fā)炎癥反應(yīng)的扳機(jī)。Th17細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞,可通過分泌IL-17等細(xì)胞因子募集和活化中性粒細(xì)胞,其介導(dǎo)的抗炎免疫應(yīng)答可能是ALI/ARDS等炎性疾病發(fā)生發(fā)展的的初始動(dòng)力和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。據(jù)此,本研究擬探討Th17細(xì)胞在ALI/ARDS中的活化特點(diǎn)和可能的調(diào)控方式,為ALI/ARDS的治療尋找新的切入點(diǎn)。1方法1.收集ARDS患者外周血標(biāo)本和臨床資料,測定各組患者血漿Th17系細(xì)胞因子IL-17和IL-22的水平。2.分別用野生型小鼠和IL-17-/-鼠構(gòu)建ALI動(dòng)物模型,明確Th17細(xì)胞的活化特點(diǎn),并比較兩種小鼠肺組織病理學(xué)改變和BALF炎癥因子表達(dá)等指標(biāo)。3.雷帕霉素干預(yù)野生型小鼠構(gòu)建的ALI動(dòng)物模型,通過檢測核轉(zhuǎn)錄因子和相關(guān)蛋白的表達(dá),探討Th17細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制。結(jié)果1.ARDS患者早期即有外周血IL-17和IL-22顯著增高,且死亡者一直保持著高水平的Th17細(xì)胞系因子分泌。2.IL-17-/-鼠BALF內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量減少,MPO水平降低,肺組織炎癥程度減輕。3.ALI模型鼠中,Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)性增殖主要發(fā)生在建模后第二天。IL-17在建模后6小時(shí)即有顯著升高,且后期持續(xù)高表達(dá)。IL-22的表達(dá)高于IL-17數(shù)倍,與STAT3形成正反饋環(huán)路。4.雷帕霉素對(duì)急性肺損傷小鼠具有保護(hù)作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,這一保護(hù)作用并非通過增強(qiáng)抑炎力量—促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)的。5.遏止Th17細(xì)胞的分化,抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答是雷帕霉素發(fā)揮對(duì)ALI小鼠保護(hù)作用的可能機(jī)制。6.雷帕霉素抑制Th17細(xì)胞分化的機(jī)制可能為:通過m TORC1-S6K1通路上調(diào)SOCS3抑制STAT3分子磷酸化和促進(jìn)Gfi1表達(dá)阻止RORγt核轉(zhuǎn)位。結(jié)論1.Th17系因子在ARDS患者表達(dá)上調(diào);Th17細(xì)胞在ALI動(dòng)物模型分化增殖增加;完全剔除IL-17的作用可削弱中性粒細(xì)胞性炎癥。上述結(jié)果揭示Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答參與ALI/ARDS的發(fā)病,是募集中性粒細(xì)胞的動(dòng)力。2.雷帕霉素對(duì)ALI小鼠的保護(hù)作用是通過削弱Th17細(xì)胞介導(dǎo)的促炎反應(yīng),而非增強(qiáng)Treg細(xì)胞介導(dǎo)的抑炎反應(yīng)。3.雷帕霉素調(diào)控Th17細(xì)胞分化的機(jī)制涉及m TORC1-S6K1通路介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子STAT3和RORγt表達(dá)的調(diào)節(jié),主要依靠SOCS3和Gfi1完成。
【關(guān)鍵詞】：急性肺損傷 急性呼吸窘迫綜合征 Th17細(xì)胞 雷帕霉素
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R563.8
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對(duì)照4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 前言12-15
• 第一部分 Th17細(xì)胞在ARDS患者的活化狀況分析15-23
• 1 材料與方法15-18
• 2 結(jié)果18-21
• 3 討論21-23
• 第二部分 Th17細(xì)胞在ALI小鼠模型中的活化特點(diǎn)23-43
• 1 材料與方法23-31
• 2 結(jié)果31-41
• 3 討論41-43
• 第三部分 雷帕霉素通過抑制Th17細(xì)胞分化削弱LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷43-64
• 1 材料與方法43-52
• 2 結(jié)果52-62
• 3 討論62-64
• 全文總結(jié)64-66
• 參考文獻(xiàn)66-72
• 文獻(xiàn)綜述72-85
• 參考文獻(xiàn)79-85
• 致謝85-86
• 攻讀博士期間科研成果簡介86

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本文編號(hào)：583316