本文關(guān)鍵詞：正常人呼出氣一氧化氮（FeNO）水平調(diào)查及哮喘患者FeNO不同水平與炎癥表型的相關(guān)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景及目的： 支氣管哮喘(簡稱哮喘)是氣道的一種慢性過敏反應(yīng)炎癥性疾病。它是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞(Th2)等炎癥細胞、氣道上皮細胞和細胞組分參與的氣道慢性過敏反應(yīng)炎癥性疾病。這種氣道炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加和廣泛、易變的可逆性氣流受限,臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、胸悶和咳嗽癥狀。炎癥的持續(xù)存在和癥狀的反復(fù)發(fā)作是主要特點。 近些年來,許多國家和地區(qū)哮喘的患病率和病死率均成上升趨勢,并引起世界衛(wèi)生組織和各國政府的重視。世界范圍內(nèi),盡管醫(yī)療費用和科學(xué)研究投入多,臨床治療藥物種類也較前明顯增多,但哮喘患者達到完全控制或者部分控制的比例仍然較低,其主要原因是氣道炎癥控制欠佳和哮喘管理水平較低。目前評價哮喘治療效果多以癥狀及肺功能變化為主要評價指標,但二者均不能對哮喘的炎癥本質(zhì)進行直接和客觀評價,臨床應(yīng)用有局限性。FeNO是一種氣道炎性標志物,能客觀和定量反應(yīng)哮喘患者氣道炎癥水平,與傳統(tǒng)的檢測炎癥水平方法如支氣管粘膜活檢、支氣管肺泡灌洗、誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分類計數(shù)等比較具有無創(chuàng)、簡單、可重復(fù)性好等特點,FeNO水平檢測在哮喘臨床應(yīng)用逐漸廣泛,也存在一些尚待解決的問題,進一步研究FeNO在哮喘及其它疾病中的作用是當(dāng)前研究的熱點。多數(shù)研究證實FeNO反應(yīng)氣道嗜酸性炎癥,以誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分類計數(shù)為主要判斷標準的哮喘炎癥表型同樣關(guān)注哮喘患者的嗜酸性炎癥,FeNO和哮喘炎癥表型的關(guān)系值得探討。 Ignarro LJ等在1987年發(fā)現(xiàn)動脈和靜脈釋放的能舒張血管內(nèi)皮的物質(zhì)即一氧化氮。產(chǎn)生機制主要是一氧化氮合酶(NOS)以L-精氨酸為底物通過一系列生化反應(yīng)產(chǎn)生。Alving等1993年首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO水平較正常人明顯升高。Guo FH等發(fā)現(xiàn)哮喘患者的氣道上皮細胞高表達誘導(dǎo)型NOS,提示NO在哮喘的發(fā)病機制中具有一定作用。多項研究證實呼出氣中的一氧化氮主要來源是氣道上皮細胞,是炎癥誘導(dǎo)下NOS2表達明顯上調(diào)導(dǎo)致其增多,由此認識到FeNO是氣道炎癥的標志物,檢測FeNO可反應(yīng)哮喘的氣道炎癥。 長久以來,在哮喘研究領(lǐng)域一直缺乏易于被臨床醫(yī)生接受的評價哮喘氣道炎癥的方法,FeNO檢測在一定程度上彌補了這一缺陷,其臨床應(yīng)用日益廣泛。目前在哮喘人群篩查、診斷、監(jiān)測氣道炎癥、預(yù)測皮質(zhì)類固醇藥物治療反應(yīng)、哮喘管理等方面研究及臨床應(yīng)用都取得重要進展。自1997年歐洲呼吸學(xué)會制定《一氧化氮呼氣測定指南》到2006年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)將FeNO納入哮喘管理方案,特別是中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會在2008年將FeNO列入《支氣管哮喘防治指南》,開啟了其在國內(nèi)應(yīng)用的新篇章。 隨著FeNO在國內(nèi)臨床應(yīng)用的日益廣泛,其缺點也引起國內(nèi)學(xué)者和臨床醫(yī)生的重視。在歐洲、美國等國家進行了大規(guī)模人群研究,提供了FeNO水平的正常范圍和臨界值,但各研究的的正常參考值范圍或臨界值存在差異,其原因考慮人群不同所致。既往研究發(fā)現(xiàn)影響正常人FeNO水平的可能因素眾多,包括年齡、性別、吸煙、過敏狀態(tài)、種族、身高、體重、飲食習(xí)慣、肺功能水平等,但這些因素在各項研究結(jié)論存在差異,并未形成統(tǒng)一認識。在國內(nèi),尚未建立適合我國人群的FeNO正常參考值范圍或臨界值,影響正常人FeNO水平因素的相關(guān)研究也較少。因此建立適合國內(nèi)相關(guān)人群的FeNO正常參考值范圍,探討影響FeNO水平的獨立因素具有重要的臨床意義。 FeNO作為氣道炎癥標志物,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)FeNO和氣道嗜酸性炎癥關(guān)系密切,包括FeNO和氣道粘膜活檢、支氣管肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰細胞學(xué)等的嗜酸性炎癥的關(guān)系都得到證實。然而,哮喘并非單純嗜酸性氣道炎癥,多種炎癥細胞和炎癥分子在其發(fā)病、進展中有重要作用。以誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分類和計數(shù)為參考標準的哮喘炎癥表型研究就包括嗜酸性、中性、混合性及少粒細胞性四種類型。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)部分FeNO水平增高的哮喘患者其炎癥表型并非單一嗜酸性炎癥,也同樣存在FeNO水平正常的哮喘患者誘導(dǎo)痰炎癥表型為嗜酸性粒細胞哮喘。而目前尚無較多研究關(guān)注哮喘患者中FeNO水平和哮喘炎癥表型的分布規(guī)律。 本研究針對上述問題分別進行探討。第一部分主要研究我國南方地區(qū)健康成人呼出氣一氧化氮正常參考值范圍及其影響因素。第二部分主要研究哮喘患者不同F(xiàn)eNO水平與哮喘炎癥表型的關(guān)系。 對象與方法： 第一部分：南方地區(qū)健康成人FeNO正常參考值范圍的測定及其影響因素分析 入選參加南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科于2011-6月至2011-12月在南方醫(yī)科大學(xué)、社區(qū)、敬老院行FeNO的流行病學(xué)調(diào)查的志愿者共199例人群符合入選標準(見第一部分研究對象)納入分析。199例健康成人年齡在18-80歲(38.3±18.39歲),超過60歲老年人40例。其中男性100例,女性99例。首先采用調(diào)查問卷形式記錄納入對象的一般資料,主要包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、過敏史、用藥史、相關(guān)疾病史,體格檢查情況等資料,后完善FeNO檢測、肺功能檢測、變應(yīng)原血清特異性免疫球蛋白E(sIgE)測定。 第二部分：哮喘患者不同F(xiàn)eNO水平與哮喘炎癥表型的關(guān)系。 入選2011-6月至2012-8月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診就診的患者中,納入按照2008GINA指南診斷標準符合支氣管哮喘診斷的患者。首先完善一般人口學(xué)資料記錄,其次完善ACQ7、白天癥狀評分、夜間癥狀評分等量表,行FeNO值測定、肺功能檢查,誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分類檢查,共納入符合入選標準的哮喘患者103例。按照美國胸科學(xué)會2011年《FeNO I臨床實踐指南》的FeNO水平分級標準進行分組,低水平組(FeNO25ppb)共22例,中等水平組(25ppb≤FeNO50ppb)38例,高水平組(FeNO≥50ppb)43例。按照誘導(dǎo)痰炎癥類型分類(具體標準見誘導(dǎo)痰方法學(xué))：嗜酸性粒細胞性哮喘38例,中性粒細胞性哮喘18例,混合性粒細胞性哮喘21例,少粒細胞性哮喘8例。 統(tǒng)計學(xué)方法： 所得數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料作正態(tài)性檢驗,符合正太分布以均數(shù)±標準差(x±SD)表示,如果不符合正太分布則以中位數(shù)(最大值,最小值)表示。對FeNO進行正態(tài)性檢驗,如果不符合正態(tài)分布行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后為正態(tài)分布。FeNO的影響因素分析,先使用兩變量相關(guān)分析(Spearman檢驗),對存在顯著相關(guān)關(guān)系的因素納入多元線性回歸分析。三組間均數(shù)比較采用采用完全隨機設(shè)計多個樣本比較的Kruskl-Wallis H檢驗,檢驗多個獨立樣本間是否有相同分布采用多組等級／頻數(shù)表資料的比較。取P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果： 第一部分： 1. FeNO正常值：FeNO在199例健康人群中值平均為16.93ppb,最小值為5ppb,最大值為47ppb。變應(yīng)原sIgE陽性者(32.67±8.59ppb)顯著高于陰性者(15.08±5.87ppb),P=0.000,男性(18.80±7.91ppb)顯著高于女性(15.05±8.15ppb),P=0.001,老年人(20.73±10.84ppb)顯著高于非老年人(15.98±7.15ppb),P=0.012。 2.影響FeNO參考值的獨立因素分析：對過敏狀態(tài)、性別、年齡、身高、體重、FEV1、FEV1%預(yù)計值、FVC、FEV1/FVC等因素和FeNO進行雙變量相關(guān)分析,過敏狀態(tài)、性別、年齡、身高、體重和FeNO有顯著相關(guān)關(guān)系(P0.05),與FEV1、FEV1%預(yù)計值、FVC、FEV1/FVC無顯著相關(guān)性(P0.05)。將和FeNO水平顯著相關(guān)的過敏狀態(tài)、年齡、性別、身高、體重5個因素進行多元線性回歸分析,所得到的關(guān)于FeNO的回歸方程為：FeNO=11.332+16.455過敏狀態(tài)+3.279性別+0.057年齡,R2=0.488,F=61.891,P=0.000,有統(tǒng)計學(xué)意義。由方程可知過敏狀態(tài)、年齡和性別是影響FeNO水平的獨立因素。 第二部分： 1.不同水平FeNO的哮喘患者人群特征分析：在性別、體重指數(shù)、過敏史、兒童哮喘史、過敏性病史,家族哮喘史、ACQ7評分、白天癥狀評分、夜間癥狀評分等哮喘患者人群特征時,各組間并無顯著差異,P0.05。 2.高水平組年齡顯著低于中、低水平組,P=0.038,在肺功能水平上,高水平組FEV1絕對值、FEV1%預(yù)計值顯著高于中低水平組(P=0.017、P=0.022)。 3. FeNO水平在嗜酸性粒細胞性哮喘顯著高于非嗜酸性哮喘,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),根據(jù)哮喘四種氣道炎癥表型分組,3個不同水平FeNO組表型之間無顯著差異,(x2=2.875,v=2,P=0.238),但高水平FeNO組,嗜酸性粒細胞性哮喘遠多于其它三組。 結(jié)論： 1.中國南方地區(qū)健康成人FeNO正常參考值范圍平均值為16.93ppb,最小值為5ppb,最大值為47ppb。 2.影響中國南方地區(qū)健康成人呼出氣一氧化氮正常參考值的獨立因素為過敏狀態(tài)、年齡和性別。 3.基于FeNO水平考慮哮喘的人群特征是,在性別、體重指數(shù)、過敏史、兒童哮喘史、過敏性病史,家族哮喘史及臨床癥狀等方面時,并無顯著差異。高水平組FeNO患者,FEV1絕對值、FEV1%預(yù)計值則顯著高于中低水平組,年齡低于中低水平組。 4. FeNO水平在嗜酸性粒細胞性哮喘顯著高于非嗜酸性哮喘,根據(jù)哮喘四種氣道炎癥表型分組,3個不同水平FeNO組表型之間無顯著差異,但在高水平FeNO組,嗜酸性粒細胞性哮喘多于另三類哮喘。
【關(guān)鍵詞】：哮喘 呼出氣一氧化氮 正常參考值 影響因素 炎癥表型
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R562.25
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-21
• 第一部分 正常人呼出氣—氧化氮(FeNO)水平調(diào)查21-29
• 1. 背景21-22
• 2. 研究對象與方法22-24
• 3. 結(jié)果24-27
• 4. 討論27-29
• 第二部分 哮喘患者不同水平呼出氣—氧化氮(FeNO)與哮喘炎癥表型的相關(guān)研究29-42
• 1. 研究背景29-30
• 2. 研究對象30-31
• 3. 研究方法31-36
• 4. 統(tǒng)計學(xué)方法36
• 5. 結(jié)果36-38
• 6. 討論38-42
• 綜述42-47
• 參考文獻47-56
• 全文小結(jié)56-57
• 附件57-59
• 攻讀學(xué)位期間主要成果59-60
• 致謝60-61

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