本文關(guān)鍵詞：GnRH拮抗劑方案中對(duì)卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG激發(fā)卵子成熟的臨床研究

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【摘要】：輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)是目前治療不孕不育癥最為行之有效的方法。控制性促排卵(controlled ovarian stimulation, COS)技術(shù)是保證ART成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。其應(yīng)用藥物克服機(jī)體內(nèi)在單卵泡發(fā)育機(jī)制,控制性地誘發(fā)多卵泡的發(fā)育和成熟,使得每一周期可獲得卵子增多,相應(yīng)的可移植胚胎數(shù)目增多,極大地提高了ART的成功率。在眾多COS方案中,應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)齊(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案對(duì)不孕癥患者進(jìn)行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)治療時(shí),所獲的臨床妊娠率良好且穩(wěn)定,是目前我國(guó)大部分生殖中心最常用的方案。而在歐美國(guó)家,促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRHant)方案已逐漸取代GnRHa長(zhǎng)方案。與GnRHa長(zhǎng)方案相比,GnRH拮抗劑方案具有用藥少、治療時(shí)間短,更為方便、靈活,更重要的是能夠應(yīng)用GnRHa激發(fā)排卵(trigger)以明顯降低甚至消除卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrom, OHSS)這一具有潛在生命風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)源性并發(fā)癥的發(fā)生率,減輕了患者生理、心理上的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但因GnRH拮抗劑在我國(guó)上市時(shí)間晚,目前對(duì)于該方案的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚不足,其臨床妊娠率仍不能夠與經(jīng)典長(zhǎng)方案所比肩,尚未在臨床上推廣應(yīng)用。常規(guī)的GnRH拮抗劑方案是應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)誘導(dǎo)卵子成熟,而hCG是OHSS的重要高危因素之一。因GnRHa可置換出與GnRH受體結(jié)合的GnRHant,結(jié)合后其flare-up效應(yīng)激發(fā)一過(guò)性的內(nèi)源性卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)/黃體生成素(luteinizing hormone,LH)峰,故GnRHa可替代hCG誘導(dǎo)卵母細(xì)胞最終成熟。LH的半衰期較hCG明顯縮短,不足以支持黃體發(fā)育,導(dǎo)致黃體功能缺陷,在有效降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也伴隨著臨床妊娠率下降、流產(chǎn)率增高。故有學(xué)者提出GnRHa聯(lián)合hCG雙重激發(fā)排卵(dual trigger)方案誘導(dǎo)卵子成熟。一方面,與GnRHa長(zhǎng)方案相比,GnRH拮抗劑方案的卵泡發(fā)育均一性較差,給予GnRHa trigger后激發(fā)的FSH/LH峰有利于促進(jìn)較小卵泡的成熟發(fā)育；另一方面,hCG可挽救部分黃體功能,改善妊娠結(jié)局。關(guān)于GnRHa聯(lián)合低劑量hCG在卵巢高反應(yīng)患者中應(yīng)用的已有多篇報(bào)道,目前大多學(xué)者支持該方案能有效地降低OHSS發(fā)生率,而且可獲得滿意的妊娠結(jié)局。而dual trigger方案應(yīng)用于卵巢正常反應(yīng)患者是否能夠優(yōu)化妊娠結(jié)局呢?目前的相關(guān)研究報(bào)道極少。Schachter、Lin、侯艷茹等學(xué)者的研究表明dual trigger方案可提高卵巢正常反應(yīng)患者的著床率、妊娠率及活產(chǎn)率,可改善妊娠結(jié)局；而Decleer的研究結(jié)果則相反,發(fā)現(xiàn)dual trigger組的著床率及妊娠率均低于hCG組,雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在卵巢正常反應(yīng)患者中,hCG劑量通常為5000IU～10000IU,上述研究中僅一篇hCG劑量為2000IU。值得注意的是,雖然卵巢正常反應(yīng)患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,但是多卵泡的發(fā)育、hCG的應(yīng)用都是OHSS發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此,本研究目的在于比較卵巢正常反應(yīng)患者中GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量hCG誘導(dǎo)卵子成熟與單用hCG的妊娠結(jié)局,并探討GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響,以期在降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)改善GnRH拮抗劑方案的臨床妊娠結(jié)局,為臨床推廣應(yīng)用拮抗劑方案提供參考和依據(jù)。第一部分GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量hCG激發(fā)卵子成熟與僅用hCG妊娠結(jié)局的比較[研究目的]分析GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合hCG雙重激發(fā)排卵(dual trigger)與僅用hCG激發(fā)排卵后的胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局,以探討dual trigger方案在臨床上的應(yīng)用價(jià)值。[資料和方法]1.一般資料：本研究為應(yīng)用GnRHa聯(lián)合hCG雙重激發(fā)排卵的前瞻性非隨機(jī)臨床研究,故選擇同期應(yīng)用hCG激發(fā)卵子成熟的周期行回顧性病例對(duì)照研究。分析2015年1月至2015年12月期間于本中心行體外受精(in vitro fertilization,IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)助孕治療的GnRH拮抗劑方案的卵巢正常反應(yīng)不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)應(yīng)用GnRH拮抗劑方案行控制性促排卵；(2)應(yīng)用GnRHa聯(lián)合5000-10000IU hCG或者單用5000-10000IU hCG激發(fā)卵子成熟；(3)卵巢正常反應(yīng)：激發(fā)排卵(trigger)日血清雌二醇(estradiol, E2)水平≥500pg/ml,且≤4000pg/ml,獲卵數(shù)4-20個(gè)；(4)年齡≤40歲；(5)體重指數(shù)(body mass index-BMI)18kg/m2,且30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卵巢低反應(yīng)：誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≤500pg/ml,或獲卵數(shù)≤3個(gè)；(2)卵巢高反應(yīng)：誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平4000pg/ml,或獲卵數(shù)≥21個(gè)；(3)基礎(chǔ)FSH10IU/L;(4)既往IVF周期次數(shù)超過(guò)3次；(5)既往移植胚胎總數(shù)超過(guò)6枚；(6)子宮畸形或內(nèi)膜異常者；(7)患有內(nèi)分泌代謝紊亂疾病者�？偣布{入325個(gè)IVF/1CSI周期。2.方法：采用GnRH拮抗劑方案。根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(antra follicle count, AFC)、基礎(chǔ)性激素水平、BMI及既往周期反應(yīng)等,選擇合適的促性腺激素(Gonadotropin, Gn)啟動(dòng)劑量。4-5天后行超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況、同時(shí)監(jiān)測(cè)血清激素水平,根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整Gn用量。當(dāng)超聲下至少1個(gè)主卵泡直徑≥14mm,或血清E2水平≥600pg/ml,或LH≥10IU/L時(shí)加用GnRH拮抗劑(思則凱,0.25mg/d)直至卵泡成熟。當(dāng)超聲監(jiān)測(cè)見(jiàn)雙側(cè)卵巢中卵泡直徑≥18mm的主卵泡達(dá)2個(gè)或者以上,或卵泡直徑≥17mm的主卵泡達(dá)3個(gè)或2個(gè)以上時(shí),根據(jù)患者trigger日發(fā)育卵泡及E2水平給予個(gè)性化的trigger方案。常規(guī)于激發(fā)排卵藥物后35-36小時(shí)行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。3.分組：根據(jù)激發(fā)排卵藥物的不同,分為dual trigger組(GnRHa聯(lián)合5000-10000IU hCG,n=224)和hCG組(5000-10000IUhCG, n=101)。比較兩組患者獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、兩原核數(shù)(two pronucleus,2PN)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎著床率、臨床妊娠率及OHSS發(fā)生率等。應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩組均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料及率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[結(jié)果]1. Dual trigger組的年齡低于hCG組(32.06±4.26 vs 33.50±3.89,P=0.004),而AFC高于hCG組(13.30±5.85 vs 9.33±4.29,P=0.000),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組BMI及基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2. Dual trigger組的Gn啟動(dòng)劑量、Gn總量、激發(fā)排卵日E2水平均低于hCG組(232.23±65.11 vs 294.10±78.88.2367.95±623.06 vs 2818.56±901.43, 1763.99±646.49 vs 1994.69±737.60),而Gn總天數(shù)高于hCG組(9.67±1.91 vs9.23±1.53),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組獲卵數(shù)相近,無(wú)顯著性差異(9.64±3.99vs 9.13±3.89,P0.05),而dual trigger組的獲卵率顯著低于hCG組(74.0% vs86.4%,P=0.000)。但dual trigger組的成熟卵子數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均高于hCG組(6.65±3.61 vs 5.90±3.29,5.86±2.97 vs 4.95±2.35, 4.16±2.54vs3.38±1.76,2.81±2.21 vs 2.29±1.55),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.在移植日內(nèi)膜及移植胚胎質(zhì)量、數(shù)量均等的情況下,dual trigger組的著床率、臨床妊娠率均高于hCG組(43.4%vs 36.3%,65.1% vs 52.6%),校正年齡差異后,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是,hCG組發(fā)生一例重度OHSS。[結(jié)論]1.在GnRH拮抗劑方案卵巢正常反應(yīng)患者中,與單用hCG相比,應(yīng)用GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量hCG雙重激發(fā)排卵不能增加獲卵數(shù),但增加成熟卵子數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù),改善受精和胚胎質(zhì)量。2. Dual trigger方案與hCG方案的胚胎著床率、臨床妊娠率無(wú)差異,但dual trigger方案有提高著床率及臨床妊娠率的趨勢(shì)。3. Dual trigger方案中GnRHa的溶黃體作用可能與hCG相拮抗,在降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)發(fā)揮重要的作用。而卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用10000IUhCG誘導(dǎo)卵子成熟仍可發(fā)生OHSS,應(yīng)進(jìn)一步研究探索更低有效劑量hCG,以降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)獲得滿意的妊娠結(jié)局。第二部分GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG激發(fā)卵子成熟對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響[研究目的]分析GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG雙重激發(fā)卵子成熟(dual trigger)對(duì)獲卵及妊娠結(jié)局的影響,以探索卵巢正常反應(yīng)患者的dual trigger方案中hCG最低有效劑量,以期在降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)提高妊娠率,為該方案的臨床推廣應(yīng)用提供參考。[資料和方法]1.一般資料：本研究為前瞻性隊(duì)列研究。分析2015年1月至2015年12月期間于本中心行IVF/ICSI助孕治療的應(yīng)用GnRH拮抗劑聯(lián)合dual trigger方案的卵巢正常反應(yīng)不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)應(yīng)用GnRH拮抗劑方案行控制性促排卵；(2)應(yīng)用GnRHa聯(lián)合hCG激發(fā)卵子成熟；(3)卵巢正常反應(yīng)：誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≥500pg/ml,且≤4000pg/ml,獲卵數(shù)4～20個(gè)；(4)年齡≤40歲；(5)BMI18kg/m2,且30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卵巢低反應(yīng)：誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≤500pg/ml,或獲卵數(shù)≤3個(gè)；(2)卵巢高反應(yīng)：誘導(dǎo)卵泡成熟日血清E2水平≥4000pg/ml,或獲卵數(shù)≥21個(gè)；(3)基礎(chǔ)FSH10IU/L;(4)既往IVF周期次數(shù)超過(guò)3次；(5)既往移植胚胎總數(shù)超過(guò)6枚；(6)子宮畸形或內(nèi)膜異常者；(7)患有內(nèi)分泌代謝紊亂疾病者�？偣布{入273個(gè)IVF/ICSI周期。2.方法：同第一部分。3.分組：根據(jù)患者trigger日發(fā)育卵泡數(shù)及E2水平,卵巢正常反應(yīng)患者大致可分為較低反應(yīng)、中等反應(yīng)及較高反應(yīng),給予0.2mg GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG trigger:(1)卵巢較低反應(yīng)組(A組,n=49, GnRHa+低劑量hCG,其中包括3例10001U、1例1500IU、34例2000IU、1例3000IU、10例4000IU hCG);(2)中等反應(yīng)組(B組,n=119, GnRHa+中等劑量hCG,其中包括116例5000IU和3例6000IU hCG);(3)較高反應(yīng)組(C組,n=105, GnRHa+10000IUhCG)。比較三組患者的獲卵率、成熟卵率、正常受精比例(2PN/獲卵數(shù),包括IVF和ICSI周期)、胚胎著床率、臨床妊娠率及OHSS發(fā)生情況等。應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。計(jì)量資料采用方差分析,方差不齊用Welch近似方差分析；計(jì)數(shù)資料采用R×C列聯(lián)表卡方檢驗(yàn)。以P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[結(jié)果]1.A、B、C三組的hCG平均劑量分別為2357.14±889.76IU、 5025.21±157.43IU、 10000±0.00IU。A組的年齡低于B組低于C組,分別為29.20±3.74、31.17±4.28、33.05±4.02；而A組的AFC高于B組高于C組,分別為19.82±6.53、14.55±5.40、11.91±6.01。除了年齡、AFC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之外(P均為0.000),三組間的不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2水平均無(wú)顯著性差異(P0.05)。2.A組的Gn啟動(dòng)劑量及Gn總量最低,B組次之,C組最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(178.83±58.25 vs 214.92±65.45 vs 252.02±58.56,1855.31±752.04 vs 2213.31±632.43 vs 2543.21±565.88,P均為0.000)。三組間的Gn及GnRHant的用藥天數(shù)相近。三組間trigger日≥10mm卵泡數(shù)(17.78±3.12vs 13.25±3.73vs8.65±2.96)、trigger日E2(2219.23±713.27vs 1886.11±636.96 vs 1622.90±631.42)及次日E2水平(2806.65±958.58 vs 2052.85±702.15 vs 1742.91±754.73)依次降低,且隨著hCG劑量的增多,trigger次日hCG依次升高(63.37±34.82vs 119.24±54.37 vs 230.89±98.30)、trigger次日孕酮(progesterone,P)依次降低(6.09±2.91 vs 5.19±3.09 vs 4.05±2.94),且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與患者基礎(chǔ)情況及促排卵情況相符,A組的獲卵數(shù)高于B組高于C組(12.51±4.04vs 11.09±4.05 vs 10.89±4.22),但A組獲卵率明顯低于其他兩組(63.1%vs 74.5% vs73.4%),A、B兩組的MⅡ卵率明顯高于C組(81.7%vs 82.2% vs 68.8%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間的正常受精比例(2PN/獲卵數(shù),包括IVF和ICSI周期)相近,無(wú)顯著性差異。B組的優(yōu)質(zhì)胚胎率高于C組高于A組,分別為51.7%、45.0%、43.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。3.三組間移植日內(nèi)膜及移植胚胎數(shù)無(wú)差異,但B組移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)較C組高(1.89±0.65 vs 1.51±0.87)。三組的胚胎著床率相近。B組的臨床妊娠率均最高,C組次之,A組最低,校正年齡后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(67.4% vs 61.2% vs 51.6%, P=0.106)。三組均未有中重度OHSS發(fā)生。[結(jié)論]1.根據(jù)trigger日發(fā)育卵泡數(shù)及E2水平給予GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG trigger的GnRH拮抗劑方案卵巢正常反應(yīng)患者中,GnRHa聯(lián)合低劑量(1000～4000IU) hCGtrigger明顯降低獲卵率,但不影響其卵子成熟度和正常受精。2.根據(jù)患者trigger日E2水平及發(fā)育卵泡數(shù)給予GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCGtrigger方案能在避免中重度OHSS發(fā)生的同時(shí)獲得滿意的妊娠結(jié)局。但GnRHa聯(lián)合低劑量hCG組的妊娠率有降低趨勢(shì)。3.在GnRH拮抗劑方案中,GnRHa聯(lián)合5000IU hCG trigger方案為卵巢正常反應(yīng)患者的最優(yōu)方案,在此基礎(chǔ)上增加hCG劑量并不能提高臨床妊娠率。但對(duì)于OHSS風(fēng)險(xiǎn)增高的患者,需要適當(dāng)降低hCG劑量。
【關(guān)鍵詞】：聯(lián)合誘導(dǎo)卵子成熟 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 人絨毛膜促性腺激素 卵巢正常反應(yīng) 卵巢過(guò)度刺激綜合征
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R714.8
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-21
• 前言21-27
• 第一部分 GnRH拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量hCG激發(fā)卵子成熟與僅用hCG妊娠結(jié)局的比較27-44
• 1 資料和方法28-31
• 2 結(jié)果31-37
• 3 討論37-44
• 第二部分 拮抗劑方案中卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG激發(fā)卵子成熟對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響44-58
• 1 資料和方法46-47
• 2 結(jié)果47-53
• 3 討論53-58
• 全文小結(jié)58-60
• 一、結(jié)論58
• 二、不足與展望58-60
• 參考文獻(xiàn)60-66
• 中英文對(duì)照縮寫詞表66-67
• 攻讀學(xué)位期間主要成果67-68
• 致謝68-70

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8 姚遠(yuǎn)兵;王玲;夏悅;王卓;;治療前列腺癌的新型GnRH拮抗劑地加瑞克[J];中國(guó)新藥雜志;2010年03期

9 左振偉;喬杰;李紅真;;在GnRH拮抗劑方案中添加來(lái)曲唑?qū)β殉矁?chǔ)備功能低下者體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響[J];實(shí)用婦產(chǎn)科雜志;2013年05期

10 劉培淑 ,張師前;GnRH拮抗劑及激動(dòng)劑在控制卵巢過(guò)度刺激的周期形成及顆�！S體細(xì)胞甾體產(chǎn)物的作用[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè);1996年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 任昀;楊蕊;李蓉;陳新娜;王海燕;馬彩虹;劉平;喬杰;;GnRH拮抗劑方案對(duì)體外受精治療妊娠結(jié)局的影響因素分析[A];第七次全國(guó)婦科內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

1 區(qū)源;GnRH拮抗劑方案與GnRH-a長(zhǎng)方案在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用比較[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2016年

2 郭萍萍;GnRH拮抗劑方案中對(duì)卵巢正常反應(yīng)患者應(yīng)用GnRHa聯(lián)合個(gè)性化劑量hCG激發(fā)卵子成熟的臨床研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 張俊娣;GnRH拮抗劑方案對(duì)血清及卵泡液中IGF-Ⅰ,IGFBP-Ⅰ及性激素水平的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 相元翠;GnRH拮抗劑和雌激素聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防順鉑所致小鼠卵巢損害的實(shí)驗(yàn)研究[D];鄭州大學(xué);2011年

5 張斌;GnRH拮抗劑對(duì)綿羊胚胎植入的影響[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：895475