發(fā)布時間：2017-09-08 05:48

  本文關(guān)鍵詞：Epacl表達(dá)下調(diào)抑制卵巢癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制研究

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【摘要】：實驗?zāi)康模郝殉舶┦浅Ｒ姷膵D科惡性腫瘤,是婦科惡性腫瘤患者死亡的最首要原因。在不同的卵巢癌類型中,上皮性卵巢癌是最常見,也是致死性最高的。其中漿液性卵巢癌是上皮性卵巢癌最常見并且惡性程度最高的類型。由于沒有特異性的癥狀,并且缺乏有效的早期診斷方法,大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期。雖然手術(shù)和放化療已經(jīng)獲得一定的療效,但是大多數(shù)的晚期卵巢癌患者最終會復(fù)發(fā),而且五年生存率不到30%。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn),很多分子參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展,并對卵巢癌的發(fā)展預(yù)后具有重要意義。因此,探究卵巢癌特異的、敏感的可用于早期診斷和治療的新的生物靶點來有效診斷和治療卵巢癌、提高患者的生存率、延長患者生存時間是迫在眉睫的。cAMP是細(xì)胞內(nèi)一個重要的第二信使,在許多生理和病理過程中發(fā)揮了重要的作用。起初,人們認(rèn)為cAMP的大多數(shù)功能都僅僅是通過下游PKA的活化引起的,但是,深入的研究卻發(fā)現(xiàn),還有一條非PKA依賴的信號途徑,即Epac (exchange protein directly activated by cAMP,由cAMP直接活化的交換蛋白)信號通路。Epac即鳥苷酸交換因子,作為新發(fā)現(xiàn)的cAMP的下游信號分子,可以活化Ras樣的GTP酶。其家族成員包括兩個,即Epac1和Epac2,分別被稱為cAMP活化的鳥苷酸交換因子Ⅰ(cAMP-GEF-Ⅰ)和cAMP活化的鳥苷酸交換因子Ⅱ(cAMP-GEF-Ⅱ)。Epacl是多結(jié)構(gòu)域的蛋白,主要包括一個N端的調(diào)節(jié)區(qū)和一個C端的催化區(qū)。其mRNA在人體組織器官中廣泛分布,發(fā)揮重要作用,包括調(diào)節(jié)分泌、整合素介導(dǎo)的細(xì)胞粘附、細(xì)胞鈣處理、凋亡、心肌肥大、細(xì)胞增殖分化和基因表達(dá)等等。Epacl被上游cAMP分子活化后,可以引起下游很多信號通路的變化,包括MAPK、mTOR、PI3K/AKT等等,從而引起一系列的功能變化,如鈣處理、細(xì)胞增殖、存活、炎癥、學(xué)習(xí)和記憶。目前已知Epac1在前列腺癌的增殖、胰腺癌的遷移侵襲和黑色素瘤的遷移中發(fā)揮了重要作用,但是,Epacl對卵巢癌的影響目前尚未見報道。本課題探討的是Epac1下調(diào)在卵巢癌中的作用及其機(jī)制。首先我們檢測了卵巢癌細(xì)胞中的Epac1表達(dá),然后在卵巢癌細(xì)胞中進(jìn)行Epacl干擾,檢測Epacl下調(diào)之后卵巢癌細(xì)胞的增殖變化情況,接著進(jìn)行了通路的研究,從兩條信號通路入手：1、MAPK信號通路2、AKT/CyclinD1/CDK4信號通路。最后,用體內(nèi)裸鼠成瘤實驗驗證體外實驗的現(xiàn)象和機(jī)制。實驗方法：一、檢測卵巢癌細(xì)胞系SKOV3,OVCAR3和CAOV3中Epacl的表達(dá)情況用real time RT-PCR及western blot的方法檢測卵巢癌細(xì)胞系SKOV3. OVCAR3及CAOV3中Epac1 mRNA和蛋白的表達(dá)情況。二、Epacl:表達(dá)下調(diào)對卵巢癌細(xì)胞增殖能力和克隆形成能力的影響1、選取相對高表達(dá)Epac1的卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR3,用Epac1 siRNA分別轉(zhuǎn)染SKOV3和OVCAR3, siControl作陰性對照。RT-PCR鑒定Epac1的干擾效率。2、利用CCK8方法檢測Epac1表達(dá)下調(diào)后對SKOV3和OVCAR3細(xì)胞增殖的影響。分別在Oh、24h、48h、72h四個時間點加入CCK8試劑,37℃孵育1h后,450nnm波長處測OD值。3、利用克隆形成實驗檢測Epacl下調(diào)后對SKOV3和OVCAR3細(xì)胞克隆形成能力的影響。6孔板中,SKOV3每孔500個細(xì)胞,OVCAR3每孔1000個細(xì)胞。共培養(yǎng)約2-3周,期間,每隔4-5天換液一次。培養(yǎng)結(jié)束,染色：甲醇固定10min,1%結(jié)晶紫染20分鐘。三、Epacl表達(dá)下調(diào)對卵巢癌細(xì)胞周期和凋亡的影響1、卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR3,用Epac1 siRNA分別轉(zhuǎn)染,siControl作陰性對照。2、利用流式細(xì)胞術(shù)檢測Epacl表達(dá)下調(diào)后,SKOV3和OVCAR3細(xì)胞的細(xì)胞周期的變化。轉(zhuǎn)染48h后,收集懸浮細(xì)胞及貼壁細(xì)胞,計數(shù),使細(xì)胞濃度達(dá)1×106個/ml。加600μl冷PBS和1400μl無水乙醇(即70%乙醇),-20℃固定過夜。加入含50μg/mL PI,100μg/mL RNaseA的PBS 500μL,40C避光孵育30 min,上機(jī)檢測。3、利用流式細(xì)胞術(shù)檢測Epacl表達(dá)下調(diào)后,SKOV3和OVCAR3細(xì)胞的細(xì)胞凋亡的變化。轉(zhuǎn)染48h后,收集懸浮細(xì)胞及貼壁細(xì)胞,l×結(jié)合緩沖液重懸,計數(shù),使細(xì)胞濃度達(dá)1×106個/ml。FITC Annexin V和PI雙染,室溫避光孵育15min。上機(jī)檢測。需在1小時內(nèi)檢測完畢。四、Epacl下調(diào)表達(dá)對卵巢癌細(xì)胞增殖信號通路的影響1、利用western blot的方法檢測Epac1表達(dá)下調(diào)后,SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中MAPK信號通路的變化。首先在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中干擾Epac1表達(dá),然后通過western blot的方法檢測siEpac1組、siControl組及空白對照組中MAPK通路分子p-ERK, ERK, p-JNK, JNK, p-P38和P38的變化情況。2、利用western blot的方法檢測Epac1表達(dá)下調(diào)后,SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中AKT信號通路的變化。首先在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中干擾Epac1表達(dá),然后通過western blot的方法檢測siEpac1組、siControl組及空白對照組中p-AKT、AKT、CyclinD1和CDK4的變化情況。五、體內(nèi)裸鼠成瘤實驗檢測Epacl表達(dá)下調(diào)對卵巢癌細(xì)胞增殖以及相關(guān)信號通路的影響1、選用公認(rèn)的成瘤能力強(qiáng)的卵巢癌細(xì)胞系SKOV3進(jìn)行裸鼠成瘤。體內(nèi)試驗共分三組：NS組、shControl組、shEpac1組。每組雌性裸鼠9只,共27只,需大量培養(yǎng)SKOV3細(xì)胞。細(xì)胞消化下來,活細(xì)胞計數(shù)。每只裸鼠注射SKOV3細(xì)胞7×106個,體積100μl,用生理鹽水稀釋,調(diào)節(jié)細(xì)胞終濃度7×107個/ml。用1ml注射器裸鼠腋下注射,然后隨機(jī)分為3組。2、每天觀察腫瘤生長情況,兩周后,瘤體大小適當(dāng),進(jìn)行治療。NS組給予瘤體100μl生理鹽水,shControl組給予30μg shControl質(zhì)粒,shEpac1組給予30μg shEpac1質(zhì)粒。隔天治療一次,期間,每天測量瘤體長徑和短徑。繪制腫瘤生長曲線,計算腫瘤體積,公式：腫瘤體積=長徑(cm)×短徑(cm)×短徑(cm)×0.5。3、治療約9天后,處死裸鼠,取出腫瘤,測其長徑和短徑,稱量瘤重。然后將腫瘤組織進(jìn)行石蠟包埋用免疫組化方法檢測Epac1表達(dá),提取蛋白用western blot方法檢測Epac1及通路分子變化。實驗結(jié)果：一、Epacl mRNA及蛋白在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3,OVCAR3中高表達(dá)為了確定Epacl在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)情況,我們選取三種卵巢癌細(xì)胞系SKOV3、OVCAR3和CAOV3。real time RT-PCR和vestern blot的方法測定Epac1 mRNA及蛋白的表達(dá),結(jié)果顯示Epacl在SKOV3和OVCAR3中高表達(dá),在CAOV3中低表達(dá)。于是,我們選擇了高表達(dá)Epac1 mRNA和蛋白的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞系進(jìn)行后續(xù)實驗。二、特異的靶向干擾Epacl的siRNA可以有效下調(diào)SKOV3,OVCAR3中Epac1的表達(dá)為了闡述Epac1下調(diào)對卵巢癌細(xì)胞的影響,我們設(shè)計了兩條靶向Epacl的特異性小干擾RNA,將它們轉(zhuǎn)染入SKOV3和OVCAR3細(xì)胞。用RT-PCR的方法測定干擾效率。結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染后的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞Epacl表達(dá)量明顯減少。三、Epacl下調(diào)抑制卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖和克隆形成能力1、用CCK8細(xì)胞活力實驗測定Epacl下調(diào)對SKOV3和OVCAR3細(xì)胞增殖的影響,實驗結(jié)果顯示,Epac1下調(diào)之后,SKOV3和OVCAR3的細(xì)胞活力均明顯下降,說明Epac1下調(diào)明顯抑制了細(xì)胞增殖。2、用克隆形成實驗測定Epacl下調(diào)對SKOV3和OVCAR3克隆形成能力的影響,實驗結(jié)果顯示,Epacl下調(diào)之后,SKOV3和OVCAR3的克隆形成能力均明顯下降,說明Epacl下調(diào)明顯抑制了卵巢癌的細(xì)胞克隆形成能力。四、Epacl下調(diào)引起卵巢癌細(xì)胞SKOV3和OVCAR3的G1期阻滯,但是,凋亡并沒有發(fā)生明顯變化1、流式細(xì)胞術(shù)的方法檢測EpaC1下調(diào)對卵巢癌細(xì)胞周期的影響,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染siEpac1的細(xì)胞與siControl相比,G1期細(xì)胞數(shù)明顯增多,說明Epac1下調(diào)將SKOV3和OVCAR3的細(xì)胞周期阻滯在G1期。2、流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡。結(jié)果顯示,Epac1下調(diào)后細(xì)胞凋亡情況與對照組無明顯差異。此結(jié)果說明,Epac1下調(diào)并不能影響SKOV3和OVCAR3細(xì)胞的凋亡。五、Epacl下調(diào)抑制SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中p-AKT, CyclinDl和CDK4的表達(dá),MAPK信號通路分子沒有明顯影響1、在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中干擾Epac1表達(dá)后,通過western blot的方法檢測了MAPK通路分子p-ERK, ERK, p-JNK, JNK, p-P38和P38,結(jié)果顯示,與對照組相比,p-ERK, p-JNK和p-P38并無明顯變化。說明在卵巢癌中,Epac1下調(diào)導(dǎo)致的增殖的抑制,并不是通過MAPK信號通路發(fā)生的。2、在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中干擾Epacl表達(dá)后,通過western blot的方法檢測了p-AKT、CyclinD1和CDK4的變化,結(jié)果顯示,與對照組相比,實驗組p-AKT. CyclinD1和CDK4表達(dá)量明顯下降。六、在體內(nèi)荷瘤裸鼠中, Epacl下調(diào)明顯抑制卵巢癌細(xì)胞增殖,也通過抑制p-AKT, CyclinDl和CDK4的表達(dá)發(fā)揮作用1、在體外,利用RT-PCR和western blot的方法測定新制備的Epac1 shRNA的干擾效果,結(jié)果顯示,shEpac1可以有效下調(diào)SKOV3細(xì)胞中的Epac1表達(dá)。2、SKOV3進(jìn)行裸鼠成瘤,約兩周后,瘤體長成,進(jìn)行治療約九天后,處死裸鼠。生長曲線及腫瘤實體顯示,shEpacl質(zhì)粒治療的裸鼠瘤體大小明顯小于對照組。剝離后的腫瘤體積,重量也是明顯小于對照組。3、瘤體病理切片經(jīng)免疫組化染色顯示,Epac1陽性著色位于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核,且shEpac1質(zhì)粒治療組的Epac1表達(dá)明顯低于對照組。4、腫瘤組織提取蛋白,用western blot方法檢測p-AKT、CyclinD1和CDK4分子表達(dá),發(fā)現(xiàn)shEpac1質(zhì)粒治療組的p-AKT、CyclinD1和CDK4蛋白表達(dá)明顯低于對照組。實驗結(jié)論：1、Epac1 mRNA及蛋白在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR3中是高表達(dá)的,在CAOV3中是低表達(dá)的。2、Epacl下調(diào)在體外可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖能力、克隆形成能力和細(xì)胞周期進(jìn)程(G1期阻滯),但對細(xì)胞凋亡無明顯影響。Epac1下調(diào)在體內(nèi)同樣可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。3、Epacl下調(diào)對卵巢癌細(xì)胞增殖的影響是通過抑制AKT/CyclinD1/CDK4蛋白通路,而非MAPK信號通路。創(chuàng)新性及意義：Epac1是近年來新發(fā)現(xiàn)的cAMP下游重要的信號分子,在一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用,但是在卵巢癌中的作用和作用機(jī)制并不清楚。本實驗首次發(fā)現(xiàn),Epac1 mRNA及蛋白在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR3中高表達(dá),在CAOV3中低表達(dá)。Epac1通過AKT/CyclinD1/CDK4信號通路對腫瘤的發(fā)生進(jìn)行調(diào)節(jié)也是首次提出,我們發(fā)現(xiàn),Epac1通過促進(jìn)p-AKT活化,促進(jìn)CyclinD1和CDK4的活化,影響細(xì)胞周期,進(jìn)而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖。我們的實驗結(jié)果為進(jìn)一步研究Epacl在卵巢癌中的作用及其機(jī)制奠定了基礎(chǔ),也為將來診斷和治療卵巢癌提供了新思路。
【關(guān)鍵詞】：Epac1 卵巢癌 增殖 細(xì)胞周期 凋亡
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要8-14
• 英文摘要14-20
• 符號說明20-22
• 前言22-26
• 材料26-31
• 方法31-44
• 1. 免疫組化染色31-33
• 2. 卵巢癌細(xì)胞培養(yǎng)33-35
• 3. shRNA質(zhì)粒提取35-36
• 4. PCR36-39
• 5. Western blot39-41
• 6. 體外細(xì)胞增殖檢測41-42
• 7. 細(xì)胞周期測定42
• 8. 細(xì)胞凋亡測定42
• 9. 體內(nèi)裸鼠成瘤模型42-43
• 10. 統(tǒng)計學(xué)分析43-44
• 結(jié)果44-48
• 1. Epac1 mRNA及蛋白在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3,OVCAR3中高表達(dá),在CAOV3中低表達(dá)44
• 2. 特異的靶向干擾Epac1的siRNA(siEpac1)可以有效下調(diào)SKOV3,OVCAR3中Epacl的表達(dá)44
• 3. Epac1下調(diào)抑制卵巢癌細(xì)胞增殖和克隆形成能力44-45
• 4. Epac1下調(diào)引起卵巢癌細(xì)胞SKOV3和OVCAR3的G1期阻滯,但是,凋亡并沒有發(fā)生變化45
• 5. Epac1下調(diào)抑制SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中p-AKT,CyclinD1和CDK4的表達(dá),但是對MAPK信號通路沒有明顯影響45-46
• 6. 在體內(nèi)荷瘤裸鼠中,Epac1下調(diào)明顯抑制卵巢癌細(xì)胞增殖46-47
• 7. 在體內(nèi),Epac1下調(diào)同樣抑制卵巢癌p-AKT,CyclinD1和CDK4的表達(dá)47-48
• 討論48-52
• 結(jié)論52-53
• 附圖53-69
• 參考文獻(xiàn)69-76
• 致謝76-77
• 攻讀碩學(xué)位期間發(fā)表論文及編著目錄77-79
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表79

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中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉楊;Wipl調(diào)控漿液性卵巢癌細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移侵襲功能及其與臨床相關(guān)性初步研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 劉秀雯;賴氨酸特異性去甲基化酶1在卵巢癌細(xì)胞增殖和凋亡中作用的研究[D];江蘇大學(xué);2016年

3 高夢;Epacl表達(dá)下調(diào)抑制卵巢癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

4 姜娟;BMP-2/Noggin相互作用對舌癌細(xì)胞增殖活性的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2012年

5 付榮;自分泌型GRP78對腸癌細(xì)胞增殖影響及機(jī)制研究[D];山西大學(xué);2013年

6 馬龍;H_2O_2影響癌細(xì)胞增殖并激活DLC1調(diào)控其遷移的機(jī)理研究[D];山東師范大學(xué);2014年

7 張艷敏;PRMT2過表達(dá)對乳腺癌細(xì)胞增殖的影響[D];南華大學(xué);2015年

8 胡繼林;人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對胰腺癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];華中科技大學(xué);2010年

9 劉善青;Toll樣受體4信號通路在脂多糖促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖中的機(jī)制探討[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

10 蔣麗;EGFR信號通路調(diào)控人肝細(xì)胞癌細(xì)胞增殖的分子機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2007年

本文編號：812254