本文關(guān)鍵詞：母代大鼠高脂飲食對(duì)子代早期肝臟脂代謝及其相關(guān)基因表達(dá)的影響

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【摘要】：胎源性成人疾病(Fetal Origins adult disease,FOAD)與健康和疾病的發(fā)育起源學(xué)說(shuō)(Developmental Origins of Health and Disease Hypothesis,DOHa D)都強(qiáng)調(diào)母親孕期營(yíng)養(yǎng)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。早年研究發(fā)現(xiàn)孕期營(yíng)養(yǎng)不良可增加子代成年后罹患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年,隨著肥胖,特別是兒童肥胖患病率的迅速增加,母親孕期高脂高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)子代代謝性疾病發(fā)生的影響也逐漸引起重視。本課題旨在探索母代大鼠穩(wěn)定高脂飲食對(duì)子代早期肝臟脂肪變、脂代謝的影響,及其可能機(jī)制。第一部分母代大鼠高脂飲食對(duì)子代早期肝臟脂代謝的影響目的通過母鼠孕期與哺乳期高脂飲食,觀察母代高脂飲食對(duì)子代早期生化指標(biāo)及肝臟病理改變的影響。方法SD雌性大鼠隨機(jī)分成高脂飲食組(HF-F0組)和對(duì)照組(CON-F0組),至交配懷孕產(chǎn)仔,哺乳期母鼠繼續(xù)原飲食并喂養(yǎng)子鼠至其3周齡斷乳,取肝臟組織觀察肝臟病理變化,同時(shí)心臟采血檢測(cè)相關(guān)代謝指標(biāo)。結(jié)果HF-F1組子鼠平均出生體重低于CON-F1組(P=0.027),而至PND 7和斷乳PND 21時(shí)體重均明顯高于CON-F1組子鼠(P值均為1.00E-04);PND 21時(shí)HF-F1組糖耐量曲線下面積(AUC)、血清總CHO與TG水平、肝臟內(nèi)TG含量均高于CON-F1組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為3.00E-04、0.025、0.031和0.01)。HF-F1組子鼠于PND1和PND7時(shí)即可見肝細(xì)胞彌漫小泡性變性,至PND21時(shí)肝細(xì)胞呈現(xiàn)彌漫性空泡變性,部分區(qū)域以大泡性變性為主。結(jié)論母鼠孕期持續(xù)至哺乳期的高脂飲食可引起幼年期子代糖耐量減退、高脂血癥及肝臟脂肪變性等改變。第二部分母代高脂飲食對(duì)幼年期子代肝臟脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響目的觀察脂肪酸代謝相關(guān)基因在母代高脂飲食下幼年子代肝臟中的表達(dá)變化。方法建立高脂飲食誘導(dǎo)肥胖母鼠模型,待子鼠21天齡斷乳時(shí),對(duì)其肝臟RNA進(jìn)行Affymetrix基因芯片檢測(cè),對(duì)表達(dá)差異的基因進(jìn)行參數(shù)分析,同時(shí)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法驗(yàn)證芯片結(jié)果中肝臟內(nèi)脂酸合成和脂質(zhì)氧化相關(guān)基因的表達(dá)。結(jié)果與CON-F1組子鼠比較,HF-F1組子鼠肝臟內(nèi)有120種基因表達(dá)異常,其中76種基因(63.3%)表達(dá)上調(diào),44種基因(36.7%)表達(dá)下降。通過Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)做出層次聚類,篩選出高脂組中表達(dá)上調(diào)和下調(diào)的脂質(zhì)代謝相關(guān)的亞功能基因。芯片及實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果均顯示,脂質(zhì)合成的一些關(guān)鍵基因表達(dá)增加,如轉(zhuǎn)錄因子Srebf1及其下游靶基因Fas,Acaca在FI-HF組中的表達(dá)呈上升趨勢(shì)(P值分別為0.084,0.465和0.156),PPARγ表達(dá)呈下降趨勢(shì)(P=0.444),而脂質(zhì)合成相關(guān)的基因Me1和Scd1在HF-F1組中表達(dá)卻顯著升高(P值分別為0.002和0.027)。兩組子代肝臟中脂質(zhì)氧化分解相關(guān)的基因表達(dá)也有差異,HF-F1組中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PPARα及其靶基因脂肪酸β氧化限速酶Cpt1α表達(dá)上調(diào)(P值分別為0.015和0.017),參與催化脂酸利用第一步的Acsl3基因表達(dá)下降(P=0.021),脫氫酶Ehhadh基因表達(dá)上調(diào)(P=0.001)。結(jié)論母鼠孕期持續(xù)至哺乳期的高脂飲食可抑制子代幼年期肝內(nèi)脂肪酸從頭合成途徑相關(guān)基因表達(dá),誘導(dǎo)β氧化相關(guān)基因表達(dá)代償性增加,這可能與子代早期對(duì)不良?jí)木车臅簳r(shí)性應(yīng)激性保護(hù)作用有關(guān),但這一代償作用尚不能阻止子代肝臟脂肪變性的發(fā)生。第三部分母代高脂飲食對(duì)子鼠早期肝臟組織P53通路中相關(guān)基因表達(dá)的影響目的觀察肝臟P53代謝通路中相關(guān)基因在母代高脂飲食下的子代幼年期中的表達(dá)變化。方法通過建立高脂飲食誘導(dǎo)肥胖母鼠模型對(duì)其子鼠21天齡斷乳時(shí)肝臟RNA進(jìn)行Affymetrix基因芯片分析篩選出的P53通路中,表達(dá)不同的基因進(jìn)行達(dá)進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR驗(yàn)證。結(jié)果實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)示P53與其靶基因P21表達(dá)呈上升趨勢(shì)(P值分別為0.063和0.076),P53下游基因NOXA、PUMA和P21下游基因Ccnd1(cyclin D1)表達(dá)均顯著高于對(duì)照組(P分別為0.045和0.023),P53下游基因PUMA和P21下游基因Ccne2(cyclin E2)表達(dá)亦高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.194和0.095)。結(jié)論母鼠孕期持續(xù)至哺乳期的高脂飲食可引起子代幼年期肝內(nèi)P53信號(hào)通路活性增加,可能與子代肝脂肪變的發(fā)生有一定關(guān)系。
【關(guān)鍵詞】：母代 高脂飲食 子代 脂肪肝 基因
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R714.5
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 中英文縮略詞表11-12
• 前言12-15
• 第一部分 母代大鼠高脂飲食對(duì)子代早期肝臟脂代謝的影響15-31
• 引言15
• 材料與方法15-23
• 結(jié)果23-27
• 討論27-31
• 第二部分 母代高脂飲食對(duì)幼年期子代肝臟脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響31-46
• 引言31-32
• 材料與方法32-36
• 結(jié)果36-42
• 討論42-46
• 第三部分 母代高脂飲食對(duì)子鼠早期肝臟組織P53通路相關(guān)基因表達(dá)的影響46-58
• 引言46-47
• 材料與方法47-53
• 結(jié)果53-54
• 討論54-58
• 總結(jié)58-59
• 參考文獻(xiàn)59-67
• 致謝67-69
• 附錄1 基因表達(dá)譜中表達(dá)上調(diào)基因69-72
• 附錄2 基因表達(dá)譜中表達(dá)下調(diào)基因72-74
• 學(xué)術(shù)論文和科研成果目錄74

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6 陳立;林海;曲極冰;李紅;楊世杰;;高脂飲食對(duì)胚胎期過量接觸乙醇大鼠糖代謝的影響[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)論文摘要集（第二部分）[C];2002年

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本文編號(hào)：725046