本文關鍵詞：基于多維基因組學和通路活性的卵巢癌預后分析

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【摘要】：卵巢癌是較為常見的婦科惡性腫瘤之一,同時也是致死率最高的婦科腫瘤。卵巢癌預后較差并且不同患者的預后差別較大,影響卵巢癌預后的分子機制仍不明確。隨著大規(guī)模的癌癥基因組計劃的實施,已經(jīng)積累了大量癌癥樣本的全基因組數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),為全面解讀癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機制提供了前所未有的機會。由于高通量數(shù)據(jù)通常具有高變異、高相關的特點,同時,卵巢癌是一種分子異質(zhì)性很高的復雜疾病,其在單基因水平上的改變極其復雜多樣。因此,我們認為應該從生物學通路或者功能模塊的角度去解析癌癥發(fā)生與發(fā)展的機制,而不是僅僅在單基因水平上。本論文的研究是以功能通路為基礎,分別從分子亞型和預后預測兩個方面來探索與卵巢癌患者預后相關的生物學機制,為卵巢癌個體化治療提供新的參考指標以及設計靶向癌癥的治療策略提供新的方法。本研究的具體內(nèi)容包括:(1)整合多維組學數(shù)據(jù),篩選感興趣基因并富集到通路,在通路特征上區(qū)分卵巢癌分子亞型。通過基因表達譜,結合拷貝數(shù)變異、DNA甲基化和mi RNA表達等多維基因組信息,應用Cox回歸模型得到卵巢癌生存相關的基因。在卵巢癌生存相關基因富集到的通路基礎上,我們通過估計的通路活性來區(qū)分卵巢癌亞型。進一步地,我們分析卵巢癌亞型的生存特點,建立卵巢癌亞型預后與通路調(diào)控模式之間的對應關系以及比較卵巢癌亞型與臨床分期的異同,并通過獨立驗證數(shù)據(jù)集加以檢驗。(2)利用預后相關的基因對構造協(xié)同通路,構建基于協(xié)同通路的生存預測模型,尋找用于生存預測的通路指標。對基因表達譜進行生存分析,以基因對之間的差值為自變量,篩選卵巢癌預后相關的基因對。通過判斷基因對中各基因的表達升高將導致死亡風險增加或降低,來獲取對應于增加或降低死亡風險的基因和通路。對于任意兩組通路,通過判斷增加和降低死亡風險的預后相關基因對是否顯著傾向于富集于兩組通路之間,得到顯著富集的協(xié)同通路。進一步地,我們構建基于協(xié)同通路的最優(yōu)生存預測模型,并將其與基于基因和通路構建的生存預測模型進行比較,分析協(xié)同通路對卵巢癌患者生存的影響并得到影響卵巢癌生存預測的通路指標。通過對卵巢癌分子亞型和預后預測兩個方面的分析,挖掘預后相關通路的激活程度與卵巢癌亞型生存時間的關系,并分析協(xié)同通路對卵巢癌生存的影響,這對于卵巢癌的治療及預后具有參考價值,對探索癌癥發(fā)生與發(fā)展的機制有重要意義。
【關鍵詞】：多維基因組學 通路活性 個體化治療 卵巢癌亞型 預后指標
【學位授予單位】：杭州電子科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-9
• 第一章 前言9-16
• 1.1 研究背景9-13
• 1.1.1 卵巢癌及其預后9-10
• 1.1.2 癌癥基因組圖譜計劃10-11
• 1.1.3 多維組學數(shù)據(jù)11-13
• 1.2 研究目的和意義13-15
• 1.3 本論文的工作內(nèi)容15-16
• 1.3.1 本論文的主要內(nèi)容15
• 1.3.2 本論文的主要安排15-16
• 第二章 卵巢癌多維組學數(shù)據(jù)的采集和分析方法16-27
• 2.1 卵巢癌多維組學數(shù)據(jù)的采集與預處理16-21
• 2.1.1 數(shù)據(jù)的采集16-18
• 2.1.2 數(shù)據(jù)的預處理18-21
• 2.2 卵巢癌生存分析及預測評價方法21-26
• 2.2.1 Cox回歸模型21-22
• 2.2.2 Rank Product方法22-23
• 2.2.3 聚類分析方法23-25
• 2.2.4 時間依賴的ROC曲線法25-26
• 2.3 本章小結26-27
• 第三章 卵巢癌預后相關的亞型分型研究27-37
• 3.1 預后相關的通路特征選取27-28
• 3.2 亞型分型及穩(wěn)定性檢驗28-31
• 3.3 亞型的生存特征及獨立數(shù)據(jù)集驗證31-33
• 3.4 亞型的通路特征及獨立數(shù)據(jù)集驗證33-35
• 3.5 討論與分析35-36
• 3.6 本章小結36-37
• 第四章 卵巢癌預后相關的協(xié)同通路及預測模型研究37-50
• 4.1 預后相關的協(xié)同通路特征選取37-41
• 4.2 通路間協(xié)同關系的研究41-44
• 4.3 預后預測模型的構建44-46
• 4.4 預后預測模型的評價46-48
• 4.5 討論與分析48-49
• 4.6 本章小結49-50
• 第五章 總結與展望50-52
• 致謝52-53
• 參考文獻53-58
• 附錄 作者碩士期間發(fā)表的學術論文及參加的科研項目58

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本文編號：555155