本文關(guān)鍵詞：基于多維基因組學(xué)和通路活性的卵巢癌預(yù)后分析

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【摘要】：卵巢癌是較為常見的婦科惡性腫瘤之一,同時(shí)也是致死率最高的婦科腫瘤。卵巢癌預(yù)后較差并且不同患者的預(yù)后差別較大,影響卵巢癌預(yù)后的分子機(jī)制仍不明確。隨著大規(guī)模的癌癥基因組計(jì)劃的實(shí)施,已經(jīng)積累了大量癌癥樣本的全基因組數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),為全面解讀癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制提供了前所未有的機(jī)會(huì)。由于高通量數(shù)據(jù)通常具有高變異、高相關(guān)的特點(diǎn),同時(shí),卵巢癌是一種分子異質(zhì)性很高的復(fù)雜疾病,其在單基因水平上的改變極其復(fù)雜多樣。因此,我們認(rèn)為應(yīng)該從生物學(xué)通路或者功能模塊的角度去解析癌癥發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制,而不是僅僅在單基因水平上。本論文的研究是以功能通路為基礎(chǔ),分別從分子亞型和預(yù)后預(yù)測(cè)兩個(gè)方面來探索與卵巢癌患者預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制,為卵巢癌個(gè)體化治療提供新的參考指標(biāo)以及設(shè)計(jì)靶向癌癥的治療策略提供新的方法。本研究的具體內(nèi)容包括:(1)整合多維組學(xué)數(shù)據(jù),篩選感興趣基因并富集到通路,在通路特征上區(qū)分卵巢癌分子亞型。通過基因表達(dá)譜,結(jié)合拷貝數(shù)變異、DNA甲基化和mi RNA表達(dá)等多維基因組信息,應(yīng)用Cox回歸模型得到卵巢癌生存相關(guān)的基因。在卵巢癌生存相關(guān)基因富集到的通路基礎(chǔ)上,我們通過估計(jì)的通路活性來區(qū)分卵巢癌亞型。進(jìn)一步地,我們分析卵巢癌亞型的生存特點(diǎn),建立卵巢癌亞型預(yù)后與通路調(diào)控模式之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系以及比較卵巢癌亞型與臨床分期的異同,并通過獨(dú)立驗(yàn)證數(shù)據(jù)集加以檢驗(yàn)。(2)利用預(yù)后相關(guān)的基因?qū)?gòu)造協(xié)同通路,構(gòu)建基于協(xié)同通路的生存預(yù)測(cè)模型,尋找用于生存預(yù)測(cè)的通路指標(biāo)。對(duì)基因表達(dá)譜進(jìn)行生存分析,以基因?qū)χg的差值為自變量,篩選卵巢癌預(yù)后相關(guān)的基因?qū)�。通過判斷基因?qū)χ懈骰虻谋磉_(dá)升高將導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加或降低,來獲取對(duì)應(yīng)于增加或降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的基因和通路。對(duì)于任意兩組通路,通過判斷增加和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后相關(guān)基因?qū)κ欠耧@著傾向于富集于兩組通路之間,得到顯著富集的協(xié)同通路。進(jìn)一步地,我們構(gòu)建基于協(xié)同通路的最優(yōu)生存預(yù)測(cè)模型,并將其與基于基因和通路構(gòu)建的生存預(yù)測(cè)模型進(jìn)行比較,分析協(xié)同通路對(duì)卵巢癌患者生存的影響并得到影響卵巢癌生存預(yù)測(cè)的通路指標(biāo)。通過對(duì)卵巢癌分子亞型和預(yù)后預(yù)測(cè)兩個(gè)方面的分析,挖掘預(yù)后相關(guān)通路的激活程度與卵巢癌亞型生存時(shí)間的關(guān)系,并分析協(xié)同通路對(duì)卵巢癌生存的影響,這對(duì)于卵巢癌的治療及預(yù)后具有參考價(jià)值,對(duì)探索癌癥發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制有重要意義。
【關(guān)鍵詞】：多維基因組學(xué) 通路活性 個(gè)體化治療 卵巢癌亞型 預(yù)后指標(biāo)
【學(xué)位授予單位】：杭州電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-9
• 第一章 前言9-16
• 1.1 研究背景9-13
• 1.1.1 卵巢癌及其預(yù)后9-10
• 1.1.2 癌癥基因組圖譜計(jì)劃10-11
• 1.1.3 多維組學(xué)數(shù)據(jù)11-13
• 1.2 研究目的和意義13-15
• 1.3 本論文的工作內(nèi)容15-16
• 1.3.1 本論文的主要內(nèi)容15
• 1.3.2 本論文的主要安排15-16
• 第二章 卵巢癌多維組學(xué)數(shù)據(jù)的采集和分析方法16-27
• 2.1 卵巢癌多維組學(xué)數(shù)據(jù)的采集與預(yù)處理16-21
• 2.1.1 數(shù)據(jù)的采集16-18
• 2.1.2 數(shù)據(jù)的預(yù)處理18-21
• 2.2 卵巢癌生存分析及預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)方法21-26
• 2.2.1 Cox回歸模型21-22
• 2.2.2 Rank Product方法22-23
• 2.2.3 聚類分析方法23-25
• 2.2.4 時(shí)間依賴的ROC曲線法25-26
• 2.3 本章小結(jié)26-27
• 第三章 卵巢癌預(yù)后相關(guān)的亞型分型研究27-37
• 3.1 預(yù)后相關(guān)的通路特征選取27-28
• 3.2 亞型分型及穩(wěn)定性檢驗(yàn)28-31
• 3.3 亞型的生存特征及獨(dú)立數(shù)據(jù)集驗(yàn)證31-33
• 3.4 亞型的通路特征及獨(dú)立數(shù)據(jù)集驗(yàn)證33-35
• 3.5 討論與分析35-36
• 3.6 本章小結(jié)36-37
• 第四章 卵巢癌預(yù)后相關(guān)的協(xié)同通路及預(yù)測(cè)模型研究37-50
• 4.1 預(yù)后相關(guān)的協(xié)同通路特征選取37-41
• 4.2 通路間協(xié)同關(guān)系的研究41-44
• 4.3 預(yù)后預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建44-46
• 4.4 預(yù)后預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)46-48
• 4.5 討論與分析48-49
• 4.6 本章小結(jié)49-50
• 第五章 總結(jié)與展望50-52
• 致謝52-53
• 參考文獻(xiàn)53-58
• 附錄 作者碩士期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及參加的科研項(xiàng)目58

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本文編號(hào)：555155