本文關(guān)鍵詞：葉酸修飾的羥基喜樹堿聚合物膠束聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌的協(xié)同抑制作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:探討葉酸修飾的負(fù)載羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin,HCPT)的聚合物膠束聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌皮下移植瘤模型的協(xié)同抑制作用及其相關(guān)機(jī)制。方法:本文以兩親性嵌段聚合物單甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(methoxy poly(ethylene glycol)-poly(caprolactone),MPEG-PCL)為原料,通過丙烯酰氯引入碳碳雙鍵后,與葉酸(folate,FA)共價(jià)結(jié)合,制備出目標(biāo)聚合物MPEG-PCL-FA。然后,以MPEG-PCL-FA聚合物為載體材料,通過自主裝包載羥基喜樹堿形成聚合物膠束(HCPT/MPEG-PCL-FA,HFOL);并考察其形貌、粒徑分布及體外釋藥特性。采用噻唑藍(lán)(methylthiazoletetrazolium,MTT)試驗(yàn)和熒光顯微鏡分別研究此膠束的體外細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取功能。體內(nèi)建立宮頸癌裸鼠皮下移植瘤模型,隨機(jī)分為6組:NS組、HCPT組、單純放療組(radiotherapy,RT)、HCPT+RT組、HMEP(HCPT/MPEG-PCL)+RT組及HFOL+RT組。腫瘤再生長(zhǎng)延遲時(shí)間(tumor growth delay,TGD)和中位生存期用于評(píng)價(jià)膠束聯(lián)合放療的抗腫瘤療效。氟代脫氧葡萄糖(fluorine-18-deoxyglucose,18f-fdg)小動(dòng)物pet/ct顯像用于評(píng)價(jià)移植瘤對(duì)膠束聯(lián)合放療的早期治療效應(yīng)。此外,hfol膠束的放療增敏機(jī)制研究分別通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期分布、末端標(biāo)記法(tdt-mediateddutpnickendlabeling,tunel)檢測(cè)細(xì)胞凋亡和免疫組化檢測(cè)磷酸化組蛋白λ-h2ax(histoneh2axphosphorylation,λ-h2ax)的表達(dá)。結(jié)果:該研究制備的hfol膠束呈球形,平均流體動(dòng)力學(xué)直徑為132nm,無明顯的突發(fā)釋放,并呈現(xiàn)出緩慢釋藥的特點(diǎn)。mtt結(jié)果顯示hfol膠束的細(xì)胞毒性明顯高于普通膠束,其作用可能與葉酸受體(folatereceptor,fr)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用有關(guān)。體內(nèi)研究結(jié)果表明,hfol+rt組的tgd及中位生存時(shí)間分別為45天及83.5天,明顯高于對(duì)照組及非靶向膠束組(p0.01)。小動(dòng)物pet/ct顯像結(jié)果示:ns、hmep+rt、hfol+rt組的t/m值分別為:2.529±0.157,1.522±0.043,1.129±0.389(p0.01)。λ-h2ax陽性指數(shù)(positiveindex,pi):hfol+rthmep+rthcpt+rtrthcptns組。與ns組相比,hfol+rt組和hmep+rt組的細(xì)胞比例在g2/m期升高,s期降低(p0.01);tunel陽性細(xì)胞比例:65.8±3.1%和51.2±4.3%,明顯高于對(duì)照組(p0.01)。結(jié)論:葉酸修飾的負(fù)載羥基喜樹堿的聚合物膠束具有對(duì)宮頸癌細(xì)胞的主動(dòng)特異性靶向功能,聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌移植瘤具有明顯增強(qiáng)的抗腫瘤作用,其協(xié)同機(jī)制可能與該載藥膠束誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡,G2/M期阻滯和增加λ-H2AX的表達(dá)有關(guān)。同時(shí)表明該載藥膠束對(duì)于治療宮頸癌等細(xì)胞表面FR表達(dá)豐富的腫瘤具有潛在的運(yùn)用前景。
【關(guān)鍵詞】：放療 羥基喜樹堿 靶向藥物傳送體系 協(xié)同作用 機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.33
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-12
• 第一節(jié) 葉酸修飾的聚合物膠束載體材料的制備與表征12-17
• 1 材料與方法12-14
• 2 結(jié)果14-16
• 3 討論16-17
• 第二節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束的制備與理化性質(zhì)表征17-22
• 1 材料與方法17-19
• 2 結(jié)果19-20
• 3 討論20-22
• 第三節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束的體外抗腫瘤療效評(píng)價(jià)22-27
• 1 材料與方法22-24
• 2 結(jié)果24-26
• 3 討論26-27
• 第四節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌移植瘤的體內(nèi)協(xié)同抑制作用研究27-34
• 1 材料與方法27-29
• 2 結(jié)果29-31
• 3 討論31-34
• 第五節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌移植瘤的協(xié)同抑制作用的機(jī)制研究34-42
• 1 材料與方法34-35
• 2 結(jié)果35-39
• 3 討論39-42
• 總結(jié)42-43
• 參考文獻(xiàn)43-49
• 英漢縮略詞對(duì)照表49-50
• 致謝50-51
• 在校期間發(fā)表論文51-52
• 綜述52-69
• 參考文獻(xiàn)60-69

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