本文關鍵詞：葉酸修飾的羥基喜樹堿聚合物膠束聯合放療對宮頸癌的協(xié)同抑制作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:探討葉酸修飾的負載羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin,HCPT)的聚合物膠束聯合放療對宮頸癌皮下移植瘤模型的協(xié)同抑制作用及其相關機制。方法:本文以兩親性嵌段聚合物單甲氧基聚乙二醇-聚己內酯(methoxy poly(ethylene glycol)-poly(caprolactone),MPEG-PCL)為原料,通過丙烯酰氯引入碳碳雙鍵后,與葉酸(folate,FA)共價結合,制備出目標聚合物MPEG-PCL-FA。然后,以MPEG-PCL-FA聚合物為載體材料,通過自主裝包載羥基喜樹堿形成聚合物膠束(HCPT/MPEG-PCL-FA,HFOL);并考察其形貌、粒徑分布及體外釋藥特性。采用噻唑藍(methylthiazoletetrazolium,MTT)試驗和熒光顯微鏡分別研究此膠束的體外細胞毒性和細胞攝取功能。體內建立宮頸癌裸鼠皮下移植瘤模型,隨機分為6組:NS組、HCPT組、單純放療組(radiotherapy,RT)、HCPT+RT組、HMEP(HCPT/MPEG-PCL)+RT組及HFOL+RT組。腫瘤再生長延遲時間(tumor growth delay,TGD)和中位生存期用于評價膠束聯合放療的抗腫瘤療效。氟代脫氧葡萄糖(fluorine-18-deoxyglucose,18f-fdg)小動物pet/ct顯像用于評價移植瘤對膠束聯合放療的早期治療效應。此外,hfol膠束的放療增敏機制研究分別通過流式細胞儀檢測細胞周期分布、末端標記法(tdt-mediateddutpnickendlabeling,tunel)檢測細胞凋亡和免疫組化檢測磷酸化組蛋白λ-h2ax(histoneh2axphosphorylation,λ-h2ax)的表達。結果:該研究制備的hfol膠束呈球形,平均流體動力學直徑為132nm,無明顯的突發(fā)釋放,并呈現出緩慢釋藥的特點。mtt結果顯示hfol膠束的細胞毒性明顯高于普通膠束,其作用可能與葉酸受體(folatereceptor,fr)介導的內吞作用有關。體內研究結果表明,hfol+rt組的tgd及中位生存時間分別為45天及83.5天,明顯高于對照組及非靶向膠束組(p0.01)。小動物pet/ct顯像結果示:ns、hmep+rt、hfol+rt組的t/m值分別為:2.529±0.157,1.522±0.043,1.129±0.389(p0.01)。λ-h2ax陽性指數(positiveindex,pi):hfol+rthmep+rthcpt+rtrthcptns組。與ns組相比,hfol+rt組和hmep+rt組的細胞比例在g2/m期升高,s期降低(p0.01);tunel陽性細胞比例:65.8±3.1%和51.2±4.3%,明顯高于對照組(p0.01)。結論:葉酸修飾的負載羥基喜樹堿的聚合物膠束具有對宮頸癌細胞的主動特異性靶向功能,聯合放療對宮頸癌移植瘤具有明顯增強的抗腫瘤作用,其協(xié)同機制可能與該載藥膠束誘導宮頸癌細胞凋亡,G2/M期阻滯和增加λ-H2AX的表達有關。同時表明該載藥膠束對于治療宮頸癌等細胞表面FR表達豐富的腫瘤具有潛在的運用前景。
【關鍵詞】：放療 羥基喜樹堿 靶向藥物傳送體系 協(xié)同作用 機制
【學位授予單位】：西南醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.33
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-12
• 第一節(jié) 葉酸修飾的聚合物膠束載體材料的制備與表征12-17
• 1 材料與方法12-14
• 2 結果14-16
• 3 討論16-17
• 第二節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束的制備與理化性質表征17-22
• 1 材料與方法17-19
• 2 結果19-20
• 3 討論20-22
• 第三節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束的體外抗腫瘤療效評價22-27
• 1 材料與方法22-24
• 2 結果24-26
• 3 討論26-27
• 第四節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束聯合放療對宮頸癌移植瘤的體內協(xié)同抑制作用研究27-34
• 1 材料與方法27-29
• 2 結果29-31
• 3 討論31-34
• 第五節(jié) 羥基喜樹堿葉酸聚合物膠束聯合放療對宮頸癌移植瘤的協(xié)同抑制作用的機制研究34-42
• 1 材料與方法34-35
• 2 結果35-39
• 3 討論39-42
• 總結42-43
• 參考文獻43-49
• 英漢縮略詞對照表49-50
• 致謝50-51
• 在校期間發(fā)表論文51-52
• 綜述52-69
• 參考文獻60-69

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