子宮頸癌是目前女性最常見的婦科惡性腫瘤之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO 2018年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告推算,2018年全球女性子宮頸癌新發(fā)病例數(shù)為569847人,死亡病例數(shù)為31 1365人,發(fā)病比例13.1%和死亡比例6.9%,在女性腫瘤中均排在第四位,發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率及死亡率均顯著高于發(fā)達(dá)國(guó)家。2015年中國(guó)人口癌癥統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告中發(fā)現(xiàn),中國(guó)女性人群的子宮頸癌發(fā)病率以及死亡率從2000年至2014年呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。高危型人乳頭瘤病毒HPV持續(xù)性感染是目前公認(rèn)的宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素,但這個(gè)過程緩慢,常持續(xù)數(shù)十年,且僅有極少數(shù)的HPV感染患者進(jìn)展為宮頸癌,說明除HPV持續(xù)感染外,多個(gè)其它因素參與了致癌過程。因此,深入探究宮頸癌致癌機(jī)制,對(duì)宮頸癌的精準(zhǔn)篩查及治療具有重要的意義。microRNA(miRNA)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類來源于內(nèi)源性染色體上的非編碼RNA,平均長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸。通過與基因mRNA的非翻譯區(qū)(3'-UTR)序列互補(bǔ),引起目的RNA降解或者翻譯抑制,從而對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)調(diào)控。根據(jù)其所調(diào)控的靶基因的功能不同,miRNA可扮演原癌基因或抑癌基因角色,在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥等過程中發(fā)揮重要作用。血管生成(angiogenesis)是指在原有的血管上形成新生的血管,正常情況下血管生成是受促血管生成因子和血管抑制因子的協(xié)同調(diào)控。然而腫瘤形成的過程中血管生成失去了正常的調(diào)控,血管生成異常增多。腫瘤血管生長(zhǎng)的過程包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞形成新的基底膜等步驟。新生血管為腫瘤細(xì)胞提供源源不斷的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),促進(jìn)腫瘤迅速生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移,是惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移及耐藥的重要機(jī)制。miR-9在膠質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌、乳腺癌中表達(dá)上調(diào),而在大腸癌、結(jié)腸癌、胃癌等中則表達(dá)下調(diào),惡性乳腺癌患者的初期,其miR-9水平升高,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并且miR-9可增強(qiáng)血管的生長(zhǎng),從而增加腫瘤的血液供應(yīng),促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲。因此本課題主要致力于研究miR-9在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展、血管形成及放療耐受中作用機(jī)制,研究?jī)?nèi)容主要分為三個(gè)部分:第一部分:miR-9-5p在宮頸鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義第二部分:miR-9-5p對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的影響及其作用機(jī)制第三部分:miR-9-5p對(duì)宮頸癌放療敏感性的影響及作用機(jī)制第一部分:miR-9-5p在宮頸鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義研究目的:miRNA已被發(fā)現(xiàn)在不同類型的癌癥中作為癌基因或抑癌基因發(fā)揮重要甚至決定性作用。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑,其機(jī)制有待深入研究。本研究主要目的是篩選與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的特異性miRNA,并明確其與臨床病理和預(yù)后的關(guān)系。材料和方法:使用腫瘤基因組圖譜計(jì)劃(The Cancer Genome Atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)分析miRNA在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組織中的表達(dá)差異。進(jìn)一步驗(yàn)證miR-9-5p在22例宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和22例宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者癌組織中的表達(dá)情況,分析miR-9-5p表達(dá)差異與宮頸癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系。研究結(jié)果:TCGA數(shù)據(jù)分析顯示miR-9-5p在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者中的表達(dá)明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者。qRT-PCR(quantitative Real-time Polymerase Chain Reaction)結(jié)果表明miR-9-5p在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者中mRNA水平表達(dá)明顯高于未轉(zhuǎn)移患者。TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中患者生存分析提示,miR-9-5p表達(dá)增高患者與表達(dá)相對(duì)低患者其總生存期未見明顯改變。在22例宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者中miR-9-5p的表達(dá)明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者,分析44例宮頸癌患者的臨床病理資料發(fā)現(xiàn),miR-9-5p在mRNA水平表達(dá)的差異僅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),在宮頸癌患者的年齡、分期、分化、腫瘤大小和有無脈管浸潤(rùn)的表達(dá)上均無明顯差異。研究結(jié)論:MiR-9-5p在宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者癌組織中的表達(dá)高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。第二部分:miR-9-5p對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的影響及其作用機(jī)制研究目的:以往研究表明,miR-9在膠質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌、乳腺癌中表達(dá)升高,扮演癌基因的角色;在惡性乳腺癌患者的初期,其miR-9水平升高,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲,根據(jù)第一部分的結(jié)果,我們推測(cè)miR-9-5p在宮頸癌中也是一個(gè)癌基因,此部分研究的目的是觀察miR-9-5p對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖侵襲遷移能力的影響,對(duì) HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cells)細(xì)胞血管形成能力的影響,同時(shí)鑒定miR-9-5p下游靶基因并探索其可能的作用機(jī)制。材料和方法:選取宮頸癌細(xì)胞系SiHa,通過轉(zhuǎn)染miR-9-5p的mimics或inhibitor來上調(diào)或下調(diào)miR-9-5p的表達(dá),體外利用CCK-8法測(cè)定生長(zhǎng)曲線,檢測(cè)細(xì)胞增殖能力;利用Transwell小室實(shí)驗(yàn)計(jì)數(shù)穿過的細(xì)胞數(shù)目檢測(cè)細(xì)胞侵襲和遷移能力的改變。利用血管形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)miR-9-5p對(duì)HUVEC細(xì)胞血管形成能力的影響。利用Western blot(WB)檢測(cè)miR-9-5p對(duì)宮頸癌增殖相關(guān)蛋白、血管形成相關(guān)蛋白及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT相關(guān)分子的影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)采用裸鼠皮下成瘤的方法,比較成瘤能力的差異。通過預(yù)測(cè)軟件Targetscan和miRanda篩選出miR-9-5p 下游靶基因SOCS5。免疫組化檢測(cè)宮頸癌組織和正常宮頸組織中SOCS5表達(dá)差異,比較其與miR-9-5p表達(dá)的相關(guān)性。雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證SOCS5是否可以作為miR-9-5p的直接下游靶點(diǎn)。采用Rescue實(shí)驗(yàn)檢測(cè)SOCS5的過表達(dá)是否可以逆轉(zhuǎn)miR-9-5p對(duì)宮頸癌細(xì)胞的促進(jìn)作用。Western blot檢測(cè)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子及血管形成相關(guān)分子的變化以確認(rèn)miR-9-5p與SOCS5的相互作用對(duì)下游通路和細(xì)胞惡性行為的影響。研究結(jié)果:在體外實(shí)驗(yàn)中,與對(duì)照組相比,轉(zhuǎn)染miR-9-5p mimics組的宮頸癌細(xì)胞SiHa的增殖能力增強(qiáng),其侵襲和遷移能力也明顯增強(qiáng),轉(zhuǎn)染miR-9-5p inhibitor組的SiHa細(xì)胞增殖能力減弱,侵襲和遷移能力減弱。以轉(zhuǎn)染miR-9-5p mimics組的細(xì)胞上清與HUVEC細(xì)胞共培養(yǎng),HUVEC細(xì)胞形成的血管數(shù)量比對(duì)照組增加,血管結(jié)構(gòu)更加成熟。Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染miR-9-5p mimics組中,EMT相關(guān)分子中上皮性標(biāo)記物E-cadherin的表達(dá)明顯降低,間皮性標(biāo)記物N-cadherin、Snail、Vimentin 表達(dá)均升高,增殖相關(guān)蛋白 p-mTOR(phosphorylated-mammalian target of rapamycin)的表達(dá)升高,血管生成相關(guān)因子p-VEGFR2和VEGFA 均升高。在轉(zhuǎn)染 miR-9-5p inhibitor 組中,E-cadherin、N-cadherin 等 EMT相關(guān)分子、增殖和血管生成相關(guān)分子的變化趨勢(shì)與mimics組相反。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,miR-9-5p過表達(dá)組裸鼠成瘤能力增加。TargetScan 和 miRanda 的預(yù)測(cè)結(jié)果顯示miR-9-5p 存在與 SOCS5 mRNA 3-UTR(un-translationla region)的結(jié)合位點(diǎn)。與正常宮頸組織相比,在宮頸癌組織中SOCS5的表達(dá)低,與miR-9-5p的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果顯示miR-9-5p mimics顯著降低野生型組(wild type,wt)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度,而沒有改變突變組(mutant type,mut)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度。Rescue實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,miR-9-5p上調(diào)細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染SOCS5后,通過血管形成實(shí)驗(yàn)分析表明,SOCS5過表達(dá)組能夠抑制miR-9-5p促進(jìn)血管生成的作用。Western blot顯示在miR-9-5p穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞中轉(zhuǎn)染SOCS5后,會(huì)逆轉(zhuǎn)miR-9-5p對(duì)EMT及血管生成相關(guān)因子的調(diào)節(jié)作用,E-cadherin的表達(dá)量上升,血管形成相關(guān)分子p-VEGFR2、VEGFA表達(dá)顯著減少,相關(guān)通路p-ERK表達(dá)量也相對(duì)減少。研究結(jié)論:MiR-9-5p通過靶向抑制SOCS5的表達(dá)促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力,促進(jìn)HUVECs細(xì)胞的血管形成能力。第三部分:miR-9-5p對(duì)宮頸癌放療敏感性的影響及作用機(jī)制研究目的:放療是宮頸癌治療的最有效手段之一,miRNA在放療耐受及敏感中起重要作用。本研究目的在于探究miR-9-5p對(duì)宮頸癌放療敏感性的影響,進(jìn)一步探索其相關(guān)的分子機(jī)制,為改善宮頸癌放療效果提供新思路和靶點(diǎn)。材料和方法:采用OGy、4Gy的γ射線照射轉(zhuǎn)染miR-9-5p mimics的SiHa細(xì)胞,將其培養(yǎng)基上清與HUVECs細(xì)胞共培養(yǎng),分析HUVECs細(xì)胞的血管形成能力的改變。轉(zhuǎn)染了 miR-9-5p mimics的SiHa細(xì)胞轉(zhuǎn)染GFP-LC3慢病毒,在OGy和4Gy的γ射線照射下觀察自噬小體的數(shù)量,Western blot檢測(cè)放療后各組細(xì)胞血管形成相關(guān)蛋白及自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)量改變。研究結(jié)果:在接受4Gy劑量γ射線的照射后,觀察到miR-9-5p mimics顯著抑制放射線對(duì)宮頸癌細(xì)胞的殺傷作用。放療后,NC組和mimics組SiHa細(xì)胞培養(yǎng)基與HUVECs細(xì)胞共培養(yǎng)后,其血管生成數(shù)量都明顯減少,轉(zhuǎn)染miR-9-5p mimics組的細(xì)胞血管生成數(shù)量下降幅度比NC組小。放療前轉(zhuǎn)染miR-9-5p mimics組的SiHa細(xì)胞自噬小體數(shù)量比NC組少,放療后,兩組細(xì)胞的自噬小體數(shù)量均有所增加,mimics組的SiHa細(xì)胞自噬小體數(shù)量增加幅度比NC組小。Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)放療后自噬相關(guān)蛋白LC3表達(dá)量增高,p62、p-ULK表達(dá)量降低,血管形成相關(guān)蛋白p-VEGFR2、p-ERK、VEGFA表達(dá)量降低,但mimcs組細(xì)胞的表達(dá)量比NC組變化幅度明顯減少。研究結(jié)論:MiR-9-5p通過增加血管形成及減少自噬發(fā)生引起宮頸癌細(xì)胞的放療抵抗。本研究創(chuàng)新性:1.首次通過分析TCGA數(shù)據(jù)庫(kù),闡明miR-9-5p在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性子宮頸癌中特異性高表達(dá)。2.完整的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-9-5p在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展及血管形成中起重要作用。3.首次發(fā)現(xiàn)SOCS5是miR-9-5p的直接下游靶點(diǎn)。4.首次闡明miR-9-5p可通過降低自噬的發(fā)生影響子宮頸癌的放療敏感性。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R737.33
【部分圖文】：

邋＾邋ｂｙ邋ｐｅｒｍｉｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．逡逑圖１逡逑微�。遥危铃澹ǎ恚椋悖颍铮遥危�，ｍｉＲＮＡ）是長(zhǎng)度為２０－２２個(gè)核苷酸大小的內(nèi)源性的逡逑短非編碼單鏈ＲＮＡ，在ｍＲＮＡ的３＇端非編碼（３‘－ＵＴＲ）序列區(qū)存在其靶向結(jié)逡逑合位點(diǎn)，它可以通過與靶位點(diǎn)的特異性互補(bǔ)結(jié)合［８］，降解ｍＲＮＡ或抑制ｍＲＮＡ逡逑翻譯達(dá)到調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而發(fā)揮生物學(xué)功能的作用。近來的研宄表明，ｍｉＲＮＡ逡逑的異常表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及惡性進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，ｍｉＲＮＡ逡逑作為癌癥預(yù)測(cè)、診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物的重要作用也得到了廣泛的關(guān)注［９］。逡逑此外，越來越多研宄表明，ｍｉＲＮＡ在放療抵抗中也起著重要的作用，如Ｗａｎｇ［１０］逡逑等人發(fā)現(xiàn)ｍｉＲ－１０６ｂ的表達(dá)在放療敏感組的腫瘤組織中較放療抵抗組顯著降低。逡逑本研究的目的在于篩選與子宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的特異性ｍｉＲＮＡ，并探逡逑宄其在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用及對(duì)子宮頸癌放療敏感性的影響，為改善逡逑子宮頸癌放療效果、提高預(yù)后提供新思路和靶點(diǎn)。逡逑２０逡逑

圖１ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫(kù)中宮頸癌患者ｍｉＲＮＡ的表達(dá)情況逡逑１Ａ熱圖顯示盆腔淋巴結(jié)陽性和陰性的宮頸癌中差異表達(dá)ｍｉＲＮＡ，紅色代表上調(diào)，逡逑綠色代表下調(diào)。逡逑１Ｂ邋ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫(kù)中盆腔淋巴結(jié)陽性（ｎ＝５２）和盆腔淋巴結(jié)陰性（ｎ＝１０７）的宮頸逡逑癌患者組織中ｔｎｉＲ－９－５ｐ的相對(duì)表達(dá)量。＊＊ｐ＜０．邋０１逡逑５５逡逑

圖２我院盆腔淋巴結(jié)陽性（ｎ＝２２）和盆腔淋巴結(jié)陰性（ｎ＝２２）的宮頸癌患者逡逑ｍｉＲ－９－５ｐ邋的相對(duì)表達(dá)量

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本文編號(hào)：2826979