研究背景宮頸癌是目前女性最常見的婦科惡性腫瘤之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)下屬國際癌癥研究機構(gòu)(IRAC)2018年發(fā)布的全球癌癥(GLOBOCAN)統(tǒng)計報告推算,2018年全球女性宮頸癌新發(fā)病例數(shù)為569,847人,死亡病例數(shù)為31 1,365人,發(fā)病比例(13.1%)和死亡比例(6.99%)在全身女性腫瘤中均排在第四位。與此同時,在2015年報導(dǎo)的中國人口癌癥統(tǒng)計學(xué)報告中發(fā)現(xiàn),中國女性人群的宮頸癌發(fā)病率以及死亡率從2000年至201 1年呈現(xiàn)逐年上升的趨勢,在34-44歲年齡段女性中發(fā)病率高居第二位。因此,宮頸癌在全國乃至全世界范圍內(nèi)仍對社會造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān),成為危害人類女性健康的殺手。女性宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)存在高危型人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)持續(xù)性感染,是目前公認的宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要危險因素,但這個過程緩慢,常持續(xù)數(shù)十年,且僅有極少數(shù)的HPV感染患者進展為宮頸癌,說明除HPV持續(xù)感染外,很可能有其它因素參與了致癌過程。因此,探究除HPV持續(xù)感染外的宮頸癌致癌機制,對宮頸癌的精準(zhǔn)化篩查及治療都具有重要的意義。2018年美國免疫學(xué)家和日本免疫學(xué)家共同獲得了諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎,因為他們共同發(fā)現(xiàn)了多種癌細胞表面表達的程序性死亡配體(programmed death ligand 1,PD-L1)會特異性結(jié)合患者體內(nèi)免疫細胞表面的程序性死亡受體(programmed death 1,PD-1),抑制免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用,促進腫瘤細胞的免疫逃逸,最終導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生。因此,免疫因素在宮頸癌發(fā)生發(fā)展的作用值得我們探究。在機體發(fā)生免疫反應(yīng)時,T淋巴細胞會發(fā)生增殖及活化,這個過程不僅需要T淋巴細胞受體(T cell receptor,TCR)識別抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)或者腫瘤細胞表面表達的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)提供的第一信號,還需要共刺激分子提呈的第二信號。其中起正性調(diào)節(jié)激活作用的例如B7.2/CD28,起負性調(diào)節(jié)抑制免疫功能的有PD-L1/PD-1,PD-L1別名B7-H1(B7 homolog 1),與B7.2都是免疫球蛋白超家族B7家族的成員。大量研究表明,B7家族分子作為免疫調(diào)節(jié)分子,在機體免疫微環(huán)境中既可以起到促進免疫反應(yīng)發(fā)生的正性刺激信號作用,也可以產(chǎn)生負性抑制信號下調(diào)免疫反應(yīng),這種調(diào)節(jié)免疫功能的全面性使其迅速成為近年來腫瘤、器官移植以及炎癥研究領(lǐng)域的明星家族。B7-H3(B7 homolog 3)和B7-H4(B7 homolog 4)是新近發(fā)現(xiàn)的B7家族成員,分別于2013年和2014年被確定相應(yīng)的蛋白結(jié)構(gòu)。兩種蛋白都屬于跨膜蛋白,可表達在腫瘤細胞和APC表面。雖然兩者配體至今尚未明確,但是目前已經(jīng)有許多研究證明B7-H3和B7-H4在肺癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、食管癌、前列腺癌、口腔癌、胰腺癌中呈現(xiàn)高表達并與臨床不良預(yù)后有關(guān),且有研究表明B7-H3/B7-H4能抑制免疫細胞的增殖和活化,影響IL-10、IFN-γ等細胞因子的分泌,傳遞負性免疫信號的作用,從而促進了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。我們檢索了相關(guān)文章,發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中B7-H3及B7-H4研究比較少,且二者作用機制尚不明確。本課題擬系統(tǒng)研究B7-H3/B7-H4在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制,具體研究內(nèi)容包括以下兩部分:第一部分:B7-H3/B7-H4在宮頸癌中的表達、臨床意義及生物學(xué)功能研究研究目的:1.檢測B7-H3/B7-H4在宮頸癌患者中的表達情況,以及與臨床病理因素、臨床預(yù)后的關(guān)系;2.探討B(tài)7-H3/B7-H4對宮頸癌細胞系增殖、凋亡、遷移、侵襲生物學(xué)行為的影響和相關(guān)作用機制。研究方法:1.制作宮頸癌組織芯片(TMA),并采用免疫組織化學(xué)法(IHC)檢測B7-H3/B7-H4在正常宮頸、高級別宮頸上皮內(nèi)病變(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)及宮頸癌患者組織中的表達情況,采用卡方檢驗分析兩者與宮頸癌患者相關(guān)臨床病理因素間的關(guān)系,使用Kaplan-Meier法和Log Rank法分析兩者與宮頸癌患者臨床預(yù)后之間的關(guān)系;2.使用免疫細胞熒光法(ICC)檢測B7-H3/B7-H4在宮頸癌細胞系中的定位情況,構(gòu)建B7-H3/B7-H4干擾及過表達的的慢病毒載體并建立相應(yīng)的宮頸癌穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系。利用CCK-8增殖實驗、流式細胞術(shù)(周期與凋亡)實驗及裸鼠成瘤實驗檢測其對宮頸癌細胞系增殖和凋亡的影響,利用Transwell方法檢測B7-H3/B7-H4對宮頸癌細胞系遷移和侵襲的影響;3、采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法(RT-PCR)和Western Blot方法檢測B7-H3/B7-H4對宮頸癌細胞系增殖、凋亡、遷移及侵襲相關(guān)分子的影響及HPV致癌相關(guān)通路分子的影響。研究結(jié)果:1.B7-H3/B7-H4在宮頸癌及高級別宮頸上皮內(nèi)病變患者組織中呈現(xiàn)高表達趨勢,并與臨床不良預(yù)后相關(guān):對TMA的免疫組織化學(xué)結(jié)果進行H-Score評分,發(fā)現(xiàn)在高級別宮頸上皮內(nèi)病變患者中,B7-H3/B7-H4的表達高于良性疾病(子宮肌瘤等)患者正常宮頸,差異結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01/0.05),在宮頸癌患者中,B7-H3的表達亦高于正常宮頸及HSIL患者,差異結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.001/0.01)。同時,Pearson相關(guān)檢驗法證實B7-H3與B7-H4的表達呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.3481,p0.001);卡方檢驗分析結(jié)果表明,B7-H3/B7-H4的表達與宮頸癌深層間質(zhì)浸潤相關(guān)(X2=6.095/6.551,p=0.0136/0.0105)。Kaplan-Meier法及Log Rank法分析表明:B7-H3高表達的患者比B7-H3低表達的患者預(yù)后差(HR=3.871,95%CI=1.244-12.05),差異結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.0194);2.B7-H3/B7-H4能顯著增強宮頸癌細胞的增殖、抗凋亡以及遷移侵襲的能力:免疫細胞熒光法檢測B7-H3/B7-H4主要定位于宮頸癌細胞的細胞質(zhì)和細胞膜;當(dāng)在B7-H3/B7-H4表達較高的宮頸癌細胞系SiHa中干擾B7-H3/B7-H4的表達時,SiHa細胞系的增殖能力下降,凋亡增加,遷移及侵襲能力減弱;當(dāng)在B7-H3/B7-H4表達較低的宮頸癌細胞系HeLa中過表達B7-H3/B7-H4時,HeLa細胞系的增殖能力上升,凋亡減少,遷移及侵襲能力增強;體外裸鼠成瘤實驗結(jié)果表明,敲除了B7-H3/B7-H4后,與對照組相比,腫瘤的體積和重量均顯著下降;3.B7-H3/B7-H4能影響HPV致癌相關(guān)通路E7/Rb通路,并影響增殖、凋亡、遷移、侵襲相關(guān)分子的表達:RT-PCR和Western Blot的結(jié)果顯示,干擾宮頸癌細胞系B7-H3/B7-H4表達后,E7表達水平下降,Rb表達水平上升,細胞增殖相關(guān)分子E2F1、P21、P16表達下降,細胞凋亡相關(guān)分子PARP-1、Caspase3、Caspase8、Bax表達水平下降,抗凋亡相關(guān)分子Bcl-2、Bcl-xl表達上升,當(dāng)在宮頸癌細胞系過表達B7-H3/B7-H4時,上述分子呈現(xiàn)相反的趨勢。研究結(jié)論:1.B7-H3/B7-H4在高級別宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌患者中呈高表達,與宮頸癌深層間質(zhì)浸潤相關(guān),B7-H3高表達與臨床不良預(yù)后相關(guān);2.B7-H3/B7-H4能影響HPV致癌相關(guān)通路E7/Rb通路,并影響宮頸癌細胞系的增殖、凋亡、遷移、侵襲相關(guān)分子的表達從而發(fā)揮致癌作用。第二部分:B7-H3/B7-H4在宮頸癌免疫微環(huán)境中的負性調(diào)節(jié)作用機制研究研究目的:1.檢測免疫抑制因子IL-10、TGF-β1在宮頸癌患者中的表達情況,以及與臨床病理因素、臨床預(yù)后的關(guān)系,并研究IL-10、TGF-β1與B7-H3/B7-H4表達的相關(guān)性;2.構(gòu)建B7-H3/B7-H4過表達宮頸癌細胞-單核細胞共培養(yǎng)體系,研究B7-H3/B7-H4對單核細胞合成分泌的IL-10、TGF-β1的影響及相關(guān)作用機制。研究方法:1.利用前述TMA,使用IHC法檢測IL-10、TGF-β 1在正常宮頸、高級別宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌患者組織中的表達情況,并分析IL-10、TGF-β1與宮頸癌患者臨床病理因素間的關(guān)系以及臨床預(yù)后之間的關(guān)系;采用Pearson相關(guān)檢驗分析IL-10、TGF-ββ1與B7-H3、B7-H4表達的相關(guān)性;2.采用流式細胞術(shù)(周期與凋亡)實驗檢測共培養(yǎng)體系中單核細胞的增殖及凋亡情況,利用酶聯(lián)免疫吸附(ELSIA)實驗檢測共培養(yǎng)體系上清液中IL-10及TGF-β1的變化,采用Western Blot方法檢測單核細胞中IL-10、TGF-β 1的表達及其變化;3.利用Western Blot方法檢測共培養(yǎng)體系中單核細胞的JAK2-STAT3通路的變化情況;4.利用體外成瘤實驗組織進行免疫組織化學(xué)染色,分析過表達B7-H3/B7-H4對IL-10、TGF-β 1 的影響。研究結(jié)果:1.IL-10及TGF-β 1的表達與B7-H3/B7-H4的表達呈正相關(guān)關(guān)系:對IL-10及TGF-β 1的TMA的免疫組織化學(xué)結(jié)果進行H-Score評分,用Pearson相關(guān)性檢驗法證實IL-10與B7-H3/B7-H4的表達呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.2847/0.1693,p0.0001/0.01),TGF-β 1 的表達與B7-H3呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.2480,p0.01)。卡方檢驗(Fisher確切概率法)結(jié)果表明,IL-10的高表達與宮頸癌分化程度相關(guān)(χ2=4.884,p=0.0271),TGF-β1的高表達與宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(p=0.0050)。Kaplan-Meier法及Log Rank法分析表明,IL-10和TGF-β1 的高表達與宮頸癌患者的生存預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性(p=0.1509/0.3943);2.宮頸癌細胞過表達B7-H3/B7-H4能促使共培養(yǎng)體系中單核細胞系U-937的增殖,并促進IL-10及TGF-β1的合成與分泌:流式細胞術(shù)周期、凋亡實驗結(jié)果表明,共培養(yǎng)體系中U-937細胞在24、48 h時間點周期循環(huán)加速,凋亡減少。Western Blot的結(jié)果表明,共培養(yǎng)體系中U-937細胞在24、48 h時間點細胞內(nèi)IL-10及TGF-β1合成增加。ELISA實驗結(jié)果顯示共培養(yǎng)體系上清液24、48 h時間點IL-10及TGF-β1濃度均有所增加。體外成瘤實驗組織進行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn),過表達B7-H3/B7-H4能引起IL-10及TGF-β1的表達增加;3.共培養(yǎng)體系中宮頸癌細胞過表達B7-H3/B7-H4能誘導(dǎo)U-937細胞中JAK2-STAT3通路的激活:Western Blot的結(jié)果顯示,共培養(yǎng)體系中U-937細胞在24、48 h時間點細胞內(nèi)磷酸化JAK2(p-JAK2)與總JAK2的比值以及磷酸化STAT3(p-STAT3)與總STAT3的比值均有所上升。研究結(jié)論:1、宮頸癌患者宮頸免疫微環(huán)境中IL-10及TGF-β1表達含量較高,且與B7-H3/B7-H4呈正相關(guān)關(guān)系;2、B7-H3/B7-H4過表達能誘導(dǎo)免疫微環(huán)境中單核細胞JAK2-STAT3通路的活化,并引起IL-10及TGF-β1的合成及分泌增加,促進了宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R737.33
【部分圖文】：

有研究表明，感染ＨＩＶ的婦女發(fā)生宮頸上皮內(nèi)病變的風(fēng)險增加，并且經(jīng)過治逡逑療后復(fù)發(fā)或殘留的可能性也增高ｉｎ＿邋１２邋，這提示人體的免疫系統(tǒng)可能參與丫邋ＨＰＶ的逡逑持續(xù)感染并發(fā)展成為宮頸癌的過程。機體清除ＨＰＶ感染的細胞需要免疫效應(yīng)細胞逡逑識R%遞呈抗原、活化、殺傷過程。＜Ｖ：ＩＩＰＶ持續(xù)感染發(fā)生為宮頸癌的過程中，免疫逡逑效應(yīng)細胞的功能異常導(dǎo)致的免疫逃逸發(fā)揮ｒ重要作川，主要有：（１）自然殺傷細逡逑胞（ｎａｔｕｒａｌ邋ｋｉｌｌｅｒ，邋■）功能異常：在高危型ＨＰＶ持續(xù)感染的過程中ｌｕ，邋ＮＫ細逡逑、

兩者分別于２００１年、２００３年被克隆，其蛋＆}P構(gòu)于２０１３年、２０１４年逡逑被確定，但受體尚未明確ｌｉ；ｉ。兩者均為跨膜蛋白，既可表達于腫瘤細胞，又可逡逑在抗原提呈細胞ｔ表達（圖２邋Ａ，邋Ｂ）。兩種分子不僅以膜蛋白形式的存在，在血逡逑清中還有可溶體，主要是其細胞膜蛋白經(jīng)過金屬蛋白酶剪切之后游離產(chǎn)生＂。１３７－逡逑Ｈ３的ｍＲＮＡ和Ｂ７－Ｈ４的ｍＲ＼Ａ可在人類多數(shù)正常組織器官上表達，如肝臟、心逡逑臟、子宮等，但兩者的蛋白表達譜有限，可能是由于轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的緣故。Ｂ７－Ｈ３逡逑在免疫調(diào)節(jié)中有拮抗作用，屮期的研究發(fā)現(xiàn)Ｂ７－Ｈ３能促進Ｔ淋巴細胞的增殖，逡逑增強ＣＴＬ的殺傷力，加強ＩＦＮｙ的分泌；但近年來大多數(shù)研究證實Ｂ７－Ｈ３能抑逡逑制Ｔ淋巴細胞的活化，從而影響體內(nèi)免疫細胞包括Ｔｈｌ、Ｔｈ２及Ｔｈｌ７等的作逡逑１９逡逑

于正常宮頸組織，并與宮頸癌深層間質(zhì)浸潤相關(guān)，Ｂ７－Ｈ３高表達與臨床不良預(yù)后逡逑相關(guān)；Ｂ７－Ｈ３／Ｂ７－Ｈ４在促進宮頸癌細胞的增殖、遷移、侵襲中發(fā)揮重要作用，能逡逑影響Ｅ７／Ｒｂ通路及相關(guān)分子（圖１５）。逡逑４４逡逑

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本文編號：2813993