【摘要】：研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)的感染,對于人類的生命健康已造成嚴重危害,而母嬰傳播是我國HBV感染的重要途徑。新生兒出生后24h內及時雙重注射乙肝免疫球蛋白(Hepatitis B immunoglobulin,HBIG)聯(lián)合接種乙肝疫苗(Hepatitis B vaccines),可大大降低新生兒的HBV感染,但仍有5%～10%的嬰兒HBV母嬰阻斷失敗,從而導致HBV垂直感染。HBV-DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關鍵因素,HBV-DNA水平較高(107copies/mL)時新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。大量研究顯示,慢性HBV感染母親在妊娠中后期時及時抗病毒治療,可大大降低產前血清中的HBV-DNA水平,從而降低母嬰免疫失敗的幾率。替比夫定(Telbivudine,LdT)可有效阻斷母嬰垂直傳播,其對于孕婦的抗病毒療效及安全性已得到廣泛關注。研究目的評估妊娠中晚期慢性HBV攜帶的高病毒載量孕婦應用替比夫定阻斷母嬰傳播的抗病毒療效及安全性。研究方法選取2015年10月至2017年12月就診于山東大學第二醫(yī)院肝病科,乙型肝炎e抗原(Hepatitis B virus e antigen,HBeAg)陽性、肝臟生化學指標正常且HBV-DNA1.0x107copies/mL的妊娠24～28周孕婦,設定為攜帶者組;符合抗病毒指征(HBeAg 陽性、HBV-DNA1.0×107copies/mL、ALT 持續(xù)升高2XULN)的慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)育齡期女性,設定為慢乙肝組。兩組患者均給予替比夫定(LdT)600mg qd 口服抗病毒治療,攜帶者組于產后立即停藥并可母乳喂養(yǎng),慢乙肝組繼續(xù)用藥治療。所有患者分別于基線、治療1月時、治療3月時(攜帶者組于分娩前)進行丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、HBV-DNA 定量、HBV 血清標志物、肌酸激酶(Creatine kinase,CK)等指標的監(jiān)測,攜帶者組繼續(xù)隨訪至產后6月。停藥后若出現(xiàn)ALT升高至(1～3)×ULN者,暫不行保肝治療,密切隨訪觀察;若ALT≥3×ULN者,則予常規(guī)保肝藥物治療,并繼續(xù)進行隨訪。記錄檢查結果并進行統(tǒng)計學分析,以探討替比夫定用于母嬰阻斷抗病毒治療的療效及安全性。研究結果1.本研究共入組61例符合納入標準的患者,其中攜帶者組40例,慢乙肝組21例(6例為孕婦)。攜帶者組孕婦治療前HBV-DNA為7.99±0.43lg10copies/mL,ALT為25.00±8.25U/L,開始服用LdT時間為妊娠第27(24～28)周,治療時間為13(6～15)周。慢乙肝組患者治療前HBV-DNA為7.65±0.42lg10copies/mL,ALT 為 175.38±35.16U/L,隨訪時間為 13(12～13)周,所有患者均為抗病毒初治。2.治療前兩組患者HBV-DNA水平無統(tǒng)計學差異,分娩前(治療3月時)攜帶者組HBV-DNA 定量降至 3.81±0.99lg10copies/mL,明顯低于基線水平(T=23.97,P0.001);慢乙肝組降至(2.76±0.27)lg10copies/mL,病毒量下降程度明顯高于攜帶者組(T=6.20,P0.001);慢乙肝組HBV-DNA轉陰率為95.24%(20/21),明顯高于攜帶者組(27.5%,X2=25.81,P0.001)。3.攜帶者組分娩前乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen,HBsAg)下降至4.37±0.35IU/mL,HBeAg下降至 1463.83(211.00～1845.30)S/CO,兩者較基線有緩慢下降T=0.29,P0.05;H=5.09,P=0.08),而慢乙肝組治療3月時HBsAg和HBeAg滴度分別下降至3.61 ±0.52IU/mL和33.26(0.32～1147.47)S/CO,較基線均有明顯下降(T=5.59,P=0.006;H=20.73,P0.001);且慢乙肝組中HBeAg轉陰率為9.52%(2/21),攜帶者組無1例轉陰(0/40),差異有統(tǒng)計學意義(X2=25.81,P0.001)。4.40例攜帶者組產婦分娩后立即停用LdT抗病毒治療,其中5例產婦在分娩后1個月內出現(xiàn)ALT升高(12.5%),分別為70、74、75、81、97U/L,對其未給予保肝藥物治療,并繼續(xù)進行隨訪。該5例患者在隨后6個月的訪視中,ALT相繼恢復正常。停藥1月時,40例患者HBV-DNA反彈至(7.20 士0.88)lg10copies/mL,回到基線水平,其中5例肝功異常患者的平均HBV-DNA定量為(7.20±0.68)lg10copies/mL,較其余35例ALT正�；颊邿o統(tǒng)計學差異(T=0.016,P=0.99);HBsAg 和 HBeAg 滴度均回至基線水平(T=0.46,P0.05;H=0.023,P0.05)。停藥3個月、6個月時,上述指標較基線均無明顯差異(P0.05)。5.攜帶者組抗病毒治療期間有3例患者出現(xiàn)CK升高,分別為228、363、308U/L,1級*CK升高的累積發(fā)生率為7.5%(3/40),未出現(xiàn)3級及以上CK升高者,較慢乙肝組CK升高率(1/21,4.8%)無明顯統(tǒng)計學差異(X2=0.168,P=0.681)。6.攜帶者組產婦中有2例出現(xiàn)早產,早產率5.00%(2/40),30例嬰兒除2例早產兒(34w,35+3w)低出生體重外,余生長發(fā)育指標均正常。40例嬰兒中,有12例未檢測乙肝五項定量(未滿7月);余28例嬰兒于出生后7～12月外周血檢測顯示HBsAg均陰性,HBsAb均陽性,母嬰阻斷率100%(28/28)。結論1.高病毒載量慢性HBV攜帶孕婦在妊娠中晚期應用LdT抗病毒治療,可以顯著降低HBV-DNA載量,有效阻斷HBV母嬰傳播。2.分娩后立即停藥后12.5%的慢性HBV攜帶產婦ALT出現(xiàn)輕度異常,ALT可自行恢復正常。停藥后慢性HBV攜帶產婦HBV-DNA反彈至治療前水平。慢性HBV攜帶產婦在分娩后立即停用抗病毒藥是安全的。3.慢性HBV攜帶孕婦孕期內短期內應用LdT,CK升高比例類似于非孕婦的慢乙肝,具有良好的耐受性和安全性;新生兒生長發(fā)育良好。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R714.251

【參考文獻】

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本文編號：2774655