【摘要】：一、目的生殖過(guò)程是一個(gè)極其復(fù)雜的事件,涉及多種組織器官,包括卵巢、輸卵管、子宮內(nèi)膜和胚胎等。正常胚胎著床需要經(jīng)歷4個(gè)過(guò)程,即卵細(xì)胞成熟、排卵、受精和胚胎著床。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)功能失調(diào)都可導(dǎo)致不孕。目前,不孕在育齡女性中發(fā)病率約10%-12%。不孕的原因包括多個(gè)方面,如排卵功能障礙(多囊卵巢綜合征:PCOS)、輸卵管堵塞、子宮內(nèi)膜接受態(tài)不良和胚胎著床失敗等,這些異常都會(huì)導(dǎo)致女性不孕或妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生。多囊卵巢綜合征是育齡女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂綜合征,主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或不排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊性改變,是導(dǎo)致女性不孕最常見(jiàn)的原因。卵巢是女性重要的生殖器官,可產(chǎn)生多種激素(孕激素、雄激素、雌激素、黃體生成素和卵泡雌激素等)和細(xì)胞因子(LIF等),在正常排卵、月經(jīng)周期及胚胎著床過(guò)程中發(fā)揮重要作用。由于PCOS患者內(nèi)分泌紊亂的異質(zhì)性和臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性,臨床診斷多以B超等影像學(xué)診斷為主,而缺乏診斷疾病的特異性血清學(xué)標(biāo)志物。目前,PCOS治療的主要是類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物和卵巢手術(shù)等,而類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物治療常伴有很多副作用。因此,全面系統(tǒng)的分析PCOS發(fā)生過(guò)程中的分子變化,探究PCOS發(fā)病機(jī)制,尋找敏感特異的血清學(xué)標(biāo)志物及非類(lèi)固醇激素類(lèi)治療藥物,對(duì)PCOS的臨床診斷和治療具有重要意義。PCOS及其生殖功能障礙與子宮內(nèi)膜接受態(tài)和胚胎著床相關(guān),該方面報(bào)道較少。成功的胚胎著床需具備2個(gè)條件:接受態(tài)的子宮內(nèi)膜和發(fā)育成熟的胚胎。處于接受態(tài)的子宮內(nèi)膜具有接受成熟胚胎植入的能力。發(fā)育成熟的胚胎可以黏附并侵入接受態(tài)的子宮內(nèi)膜,完成胚胎著床。子宮內(nèi)膜接受態(tài)的建立和胚胎著床受多種激素和分子表達(dá)及修飾調(diào)控。糖基化是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾,由特定的糖基轉(zhuǎn)移酶催化完成。其中,糖蛋白攜帶的巖藻糖化聚糖由巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶催化合成,受激素或細(xì)胞因子等的表達(dá)調(diào)控。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)變化可導(dǎo)致糖蛋白上巖藻糖基化修飾的改變,影響細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn),蛋白質(zhì)糖基化可調(diào)節(jié)卵巢功能、介導(dǎo)母胎界面的識(shí)別和黏附以及胚胎著床,在生殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)糖基化改變可引起子宮內(nèi)膜接受性降低或胚胎植入能力下降,導(dǎo)致妊娠失敗,引起女性不孕。本研究通過(guò)臨床樣品、細(xì)胞和動(dòng)物模型,探討PCOS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,生殖激素-α1,3巖藻糖基化-uPAR在卵巢-子宮內(nèi)膜-胚胎軸中的表達(dá)調(diào)控及與生殖功能的相關(guān)性,為PCOS的臨床診斷、治療提供新的理論依據(jù)。二、實(shí)驗(yàn)方法(一)生殖激素在PCOS中的作用及調(diào)控機(jī)制(1)孕激素對(duì)PCOS患者血清和卵巢顆粒細(xì)胞蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用1.蛋白芯片篩選差異表達(dá)的血清蛋白,ELISA和Western blot(WB)驗(yàn)證5種低豐度血清蛋白(EREG、inhibinβA、IDE、PDGF-D和KNG1)的表達(dá),分析其與孕激素的相關(guān)性;2.CCK8、克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖能力,TUNEL、DAPI染色和WB檢測(cè)細(xì)胞凋亡水平。(2)脫氫表雄酮下調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)抑制卵巢顆粒細(xì)胞EMT的機(jī)制1.ELISA檢測(cè)正常女性及PCOS患者血清中uPAR和睪酮水平,WB進(jìn)一步驗(yàn)證,分析兩者相關(guān)性;2.CCK8檢測(cè)細(xì)胞增殖能力,Transwell檢測(cè)遷移和侵襲能力,WB和明膠酶譜檢測(cè)MMP2/9的表達(dá)和活性;3.顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)變化,Real-time PCR、WB和免疫熒光(IF)檢測(cè)EMT標(biāo)志物、uPAR、分泌型uPAR(suPAR)、PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路的激活;4.DHEA誘導(dǎo)PCOS大鼠模型,免疫組化(IHC)檢測(cè)大鼠卵巢組織中uPAR、PCNA和EMT標(biāo)志物的表達(dá)。(3)ANP促進(jìn)NPRA/PGRMC1/EGFR復(fù)合物形成影響卵巢顆粒細(xì)胞增殖和凋亡功能的機(jī)制1.ELISA檢測(cè)ANP和激素水平,Real-time PCR和IHC檢測(cè)ANP表達(dá),掃描電鏡觀察子宮內(nèi)膜表面微絨毛,IF、Real-time PCR、WB和IHC檢測(cè)NPRA/C和PGRMC1表達(dá);2.ELISA檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清中睪酮、孕激素和雌激素水平,CCK8、克隆形成實(shí)驗(yàn)、WB和IF檢測(cè)細(xì)胞增殖功能,TUNEL、DAPI染色和WB檢測(cè)凋亡功能;3.免疫共沉淀和WB檢測(cè)PGRMC1和NPRA表達(dá),及PCNA和MAPK/ERK信號(hào)通路,IHC和WB檢測(cè)PCNA和AP1(p-c-Fos和p-c-Jun)表達(dá)。(二)α-1,3巖藻糖基化對(duì)子宮內(nèi)膜接受態(tài)形成的調(diào)控機(jī)制研究1.Real-time PCR檢測(cè)血清中miR-200家族(miR-200a、miR-200b、mi R-200c、miR-141和miR-429)的表達(dá),ROC曲線分析診斷價(jià)值,分析巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶IV(FUT4)和miR-200c的相關(guān)性;2.CCK8、克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖功能,掃描電鏡觀察細(xì)胞表面微絨毛,細(xì)胞黏附實(shí)驗(yàn)分析細(xì)胞黏附功能;3.軟件預(yù)測(cè)mi R-200c與FUT4結(jié)合位點(diǎn),雙熒光素酶基因報(bào)告實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞雙熒光素活性,Real-time PCR、WB和IF檢測(cè)FUT4表達(dá);4.免疫共沉淀和WB檢測(cè)α-1,3巖藻糖基化(LTL、Le Y)以及Wnt/β-catenin信號(hào)通路;5.利用小鼠早孕模型,計(jì)算孕第9天小鼠胚胎著床數(shù),Real-time PCR、熒光原位雜交和IF檢測(cè)小鼠子宮內(nèi)膜中miR-200c、FUT4、LTL和LeY表達(dá),掃描電鏡觀察子宮內(nèi)膜表面微絨毛和吞飲泡,IHC檢測(cè)PCNA和Wnt/β-catenin信號(hào)通路。(三)uPAR分子促進(jìn)胚胎著床的機(jī)制研究(1)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞uPAR表達(dá)及在侵襲過(guò)程中的作用機(jī)制1.IHC、WB、Real-time PCR和IF檢測(cè)uPAR表達(dá);2.絨毛體外培養(yǎng)和Transwell檢測(cè)細(xì)胞遷移和侵襲功能,明膠酶譜檢測(cè)MMP2活性,WB檢測(cè)TIMP1/2表達(dá),CCK8檢測(cè)細(xì)胞增殖功能,WB檢測(cè)細(xì)胞凋亡功能和uPAR表達(dá)。(2)uPA/uPAR上調(diào)FUT4表達(dá)及促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲的作用1.IHC、WB和IF檢測(cè)AP1表達(dá)和MAPKs信號(hào)通路;2.Real-time PCR、WB和IF檢測(cè)uPAR、FUT4、LTL和LeY表達(dá);3.EMSA和ChIP檢測(cè)FUT4啟動(dòng)子與AP1的結(jié)合;4.Transwell檢測(cè)細(xì)胞遷移和侵襲功能。三、結(jié)果(一)生殖激素在PCOS中的作用及調(diào)控機(jī)制(1)孕激素對(duì)PCOS患者血清和卵巢顆粒細(xì)胞蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用1.PCOS患者和正常育齡女性血清中孕激素和蛋白表達(dá)存在差異;孕激素、EREG、inhibinβA、IDE、PDGF-D和KNG1在PCOS患者血清中表達(dá)降低,孕激素與五種細(xì)胞因子變化呈正相關(guān);2.孕激素上調(diào)卵巢顆粒細(xì)胞中EREG、inhibinβA、IDE、PDGF-D和KNG1表達(dá);EREG和inhibinβA促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖,并抑制凋亡。(2)脫氫表雄酮下調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)抑制卵巢顆粒細(xì)胞EMT的機(jī)制1.PCOS患者血清中uPAR表達(dá)降低;2.DHEA通過(guò)抑制uPAR/suPAR表達(dá)和PI3K/Akt及MAPK信號(hào)通路的激活,抑制卵巢顆粒細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和EMT。(3)ANP促進(jìn)NPRA/PGRMC1/EGFR復(fù)合物形成影響卵巢顆粒細(xì)胞增殖和凋亡功能的機(jī)制1.ANP在PCOS患者和PCOS大鼠中表達(dá)降低,ANP治療后改善卵巢形態(tài)和功能;2.RU486通過(guò)下調(diào)PGRMC1表達(dá)抑制卵巢顆粒細(xì)胞增殖,并促進(jìn)凋亡;3.ANP通過(guò)上調(diào)NPRA/C表達(dá)促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖,并抑制凋亡;4.ANP通過(guò)促進(jìn)NPRA/PGRMC1/EGFR復(fù)合物形成、MAPK/ERK信號(hào)通路和AP1激活,促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖。(二)α-1,3巖藻糖基化對(duì)子宮內(nèi)膜接受態(tài)形成的調(diào)控機(jī)制研究1.miR-200家族在不孕和流產(chǎn)患者血清中表達(dá)升高,而FUT4表達(dá)降低,miR-200c和FUT4在不孕癥患者血清中表達(dá)呈負(fù)相關(guān);2.miR-200c抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖和黏附能力;3.FUT4是miR-200c的靶基因;4.miR-200c通過(guò)抑制CD44糖蛋白上的α-1,3巖藻糖基化和Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活,抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖和黏附;5.小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-200c通過(guò)下調(diào)FUT4/α-1,3巖藻糖基化抑制子宮內(nèi)膜接受態(tài)形成和胚胎著床。(三)uPAR分子促進(jìn)胚胎著床的機(jī)制研究(1)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞uPAR表達(dá)及在侵襲過(guò)程中的作用機(jī)制1.uPAR在正常妊娠女性胎盤(pán)絨毛和滋養(yǎng)層細(xì)胞中的表達(dá)高于先兆流產(chǎn)患者;2.uPAR siRNA抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移和侵襲;3.LIF通過(guò)上調(diào)uPAR激活PI3K/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲。(2)uPA/uPAR上調(diào)FUT4表達(dá)及促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲的作用1.AP1在正常妊娠女性絨毛和血清中表達(dá)高于先兆流產(chǎn)患者;2.uPA/uPAR通過(guò)JNK信號(hào)通路促進(jìn)p-c-Fos、p-c-Jun和FUT4表達(dá);3.uPA/uPAR激活A(yù)P1活性,增加FUT4轉(zhuǎn)錄及表達(dá),促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和侵襲。四、結(jié)論1.多囊卵巢綜合征(PCOS)患者和正常育齡女性血清蛋白表達(dá)存在差異,孕激素上調(diào)EREG和inhibinβA表達(dá),EREG和inhibinβA可作為低孕激素PCOS患者的潛在血清學(xué)標(biāo)志物;2.脫氫表雄酮(DHEA)通過(guò)下調(diào)uPAR/suPAR表達(dá),抑制PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路的激活,抑制卵巢顆粒細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和EMT;3.ANP通過(guò)促進(jìn)NPRA/PGRMC1/EGFR復(fù)合物的形成,激活MAPK/ERK信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子AP1,改善卵巢功能;4.子宮內(nèi)膜接受態(tài)的形成與α-1,3巖藻糖基化有關(guān);5.miR-200c通過(guò)靶向FUT4和CD44糖蛋白上的α-1,3巖藻糖基化,抑制子宮內(nèi)膜接受態(tài)形成;6.miR-200c和FUT4可作為子宮內(nèi)膜接受態(tài)的潛在標(biāo)志物,以及不孕癥診斷和治療靶點(diǎn);7.胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞有uPAR表達(dá);8.LIF通過(guò)上調(diào)uPAR表達(dá),激活PI3K/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、遷移和侵襲;9.uPA/uPAR激活A(yù)P1,上調(diào)FUT4表達(dá),并促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R711.75

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9 韋唯;miR-101與miR-144對(duì)奶山羊卵巢顆粒細(xì)胞調(diào)控的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2017年

10 張錦;人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源微囊泡對(duì)化療損傷大鼠卵巢顆粒細(xì)胞的保護(hù)作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2768933