【摘要】：卵巢癌是女性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)腫瘤,其中上皮源性卵巢癌占絕大多數(shù),其臨床早期診斷較困難,缺乏有效治療手段,預(yù)后往往不佳。卵巢癌的病因和發(fā)病機(jī)制迄今仍未完全闡明,由于缺乏有效的預(yù)后診斷指標(biāo),卵巢癌的診治效率被大大限制。所以,尋找具有預(yù)后指導(dǎo)意義的分子靶標(biāo),成為當(dāng)今卵巢癌研究的熱點(diǎn)之一�，F(xiàn)代分子病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展,為卵巢癌的臨床病理研究提供了新的思路。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)是一種IL-7樣細(xì)胞因子,從小鼠胸腺基質(zhì)細(xì)胞系培養(yǎng)上清液中被分離鑒定,最初被認(rèn)為是一種淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)因子。新近研究提示,TSLP能將機(jī)體與外界環(huán)境交界的屏障(皮膚、氣道、腸道、眼組織等)免疫與Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)聯(lián)系在一起。最新報(bào)道指出,TSLP在包括乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、胃癌、霍奇金病等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。卵巢癌的腫瘤免疫狀態(tài)由Th2細(xì)胞反應(yīng)占主導(dǎo),考慮到TSLP在Th2型免疫反應(yīng)中發(fā)揮的重要作用,我們推測(cè)TSLP可能參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展,并且可能是卵巢癌的生物標(biāo)記物,甚至是臨床預(yù)后判斷的關(guān)鍵靶點(diǎn)。本研究旨在分析TSLP作為一種潛在的分子標(biāo)記物在卵巢癌診斷和預(yù)后判斷的價(jià)值,為卵巢癌的臨床評(píng)估提供一種新的思路,并為進(jìn)一步探索TSLP在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演何種角色,以及是否可以成為卵巢癌潛在治療靶點(diǎn)做前期的鋪墊。研究目的:通過(guò)評(píng)價(jià)TSLP在上皮性卵巢癌細(xì)胞系和臨床患者卵巢癌組織中的表達(dá),統(tǒng)計(jì)分析TSLP的表達(dá)與卵巢癌患者的臨床病理學(xué)參數(shù),確定TSLP與卵巢癌患者的預(yù)后關(guān)聯(lián),判斷TSLP在上皮性卵巢癌的診斷和預(yù)后方面的價(jià)值,也為進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化和相應(yīng)機(jī)制研究打下基礎(chǔ)。研究方法1.培養(yǎng)人上皮源性卵巢癌(EOC)細(xì)胞系SKOV3和HO8910以及永生化卵巢上皮細(xì)胞系IOSE386,提取上述細(xì)胞系的RNA并逆轉(zhuǎn)錄為c DNA,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)并比較細(xì)胞TSLP的基因表達(dá)水平。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定細(xì)胞系培養(yǎng)上清TSLP濃度。2.收集27例卵巢癌手術(shù)患者的新鮮癌組織及鄰近癌旁樣本,提取RNA逆轉(zhuǎn)錄為c DNA,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)并比較卵巢癌組織和鄰近正常組織的TSLP的基因表達(dá)水平。3.收集144例原發(fā)性上皮性卵巢癌(包括多種組織學(xué)類型)、25例卵巢良性腫瘤、38例卵巢交界性腫瘤,以及25例具有正常卵巢和29例輸卵管石蠟標(biāo)本,隨訪并詳細(xì)記錄多項(xiàng)臨床病理學(xué)參數(shù)。制作上述標(biāo)本的組織芯片,行免疫組化,檢測(cè)TSLP的蛋白表達(dá)水平,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析TSLP的表達(dá)與患者的臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性,生存曲線分析TSLP表達(dá)與患者預(yù)后情況之間的關(guān)系。研究結(jié)果:1.TSLP m RNA和蛋白水平在兩種人上皮性卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和HO8910中較卵巢上皮細(xì)胞系IOSE386表達(dá)顯著增高(P0.01),兩種人上皮性卵巢癌細(xì)胞系間TSLP的m RNA和蛋白水平也有顯著性差異。2.與鄰近正常組織相比,卵巢癌組織中TSLP基因水平顯著增加(P0.001)。3.與正常卵巢/輸卵管及卵巢良性病變相比,EOC中TSLP的表達(dá)顯著升高,有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。4.EOC中TSLP高表達(dá)與初診年齡(P=0.009)、組織學(xué)類型(P=0.022)、FIGO分期(P0.001)、組織分化程度(P=0.015)、盆腔腫瘤轉(zhuǎn)移(P0.001)及淋巴道轉(zhuǎn)移(P=0.034)顯著相關(guān)。5.完成隨訪,繪制EOC患者總生存期與無(wú)病生存期的Kaplan-Meier生存曲線,與TSLP低表達(dá)組相比,TSLP高表達(dá)組的患者總生存期及無(wú)病生存期均顯著縮短,P0.001。單因素分析結(jié)果提示,TSLP高表達(dá)、初診年齡、FIGO分期、組織分化程度、盆腔轉(zhuǎn)移、淋巴道轉(zhuǎn)移均與EOC患者的預(yù)后顯著相關(guān)(P0.05);多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果提示,在上述預(yù)后相關(guān)單風(fēng)險(xiǎn)因素中,僅TSLP高表達(dá)與盆腔轉(zhuǎn)移為EOC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素。研究結(jié)論:1.TSLP在EOC細(xì)胞及臨床手術(shù)標(biāo)本中表達(dá)顯著。2.TSLP高表達(dá)與EOC相關(guān)的臨床病理學(xué)參數(shù)顯著相關(guān)。3.TSLP高表達(dá)是EOC預(yù)后判斷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。4.綜上所述,TSLP可能成為EOC潛在的診斷及預(yù)后生物標(biāo)記物,并可能作為EOC的免疫治療靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.31
【圖文】：

圖 1：卵巢癌樣本和上皮性卵巢癌細(xì)胞系中 TSLP mRNA 水平：（檢測(cè)卵巢癌患者病理組織標(biāo)本卵巢癌組織與鄰近正常組織 TSLP平。（B）實(shí)時(shí) RT-PCR 檢測(cè)永生化卵巢上皮細(xì)胞系 IOSE386 和巢癌細(xì)胞系 SKOV3 和 HO8910 TSLP mRNA 表達(dá)水平。（C）酶檢測(cè)永生化卵巢上皮細(xì)胞系 IOSE386 和兩種人上皮性卵巢癌細(xì)HO8910 細(xì)胞培養(yǎng)上清中 TSLP 的分泌水平。(*P<0.05，**P<0.2.TSLP 在組織芯片中的表達(dá)情況2.1 組織芯片整體評(píng)估本研究一共制作了六塊組織芯片，平均每塊組織芯片有 40-初步觀察每個(gè)組織芯片確定所取組織位置是否具有一定的代表性卵巢/輸卵管組織和卵巢癌組織特性，結(jié)果顯示組織代表性良好織芯片行免疫組化染色，于鏡下觀察，低倍鏡可見(jiàn)組織為類圓形

圖 2.組織芯片外觀示例，掉片明顯的組織未計(jì)入統(tǒng)計(jì)。2.2 TSLP 在不同細(xì)胞組織的表達(dá)情況2.2.1 TSLP 在上皮性卵巢癌腫瘤細(xì)胞胞漿中的表達(dá)本研究收集上皮性卵巢癌標(biāo)本的組織學(xué)類型包括：漿液性、粘液性、子膜性、透明細(xì)胞性、移形上皮性、混合性和未分化型等類型，其中絕大部分液性卵巢癌。對(duì)這些類型的細(xì)胞進(jìn)行仔細(xì)的鏡下觀察，多數(shù)癌細(xì)胞有TSLP表主要定位于胞漿。如圖 3 所示, 腫瘤細(xì)胞層次增多，異型性明顯，有較多乳突起且乳頭分支多而復(fù)雜，成樹(shù)枝狀分布，呈現(xiàn)卵巢漿液性囊腺癌的特點(diǎn)。疫組化染色，鏡下可見(jiàn)，TSLP 的表達(dá)多呈黃褐色沉淀彌散或團(tuán)塊狀，分布瘤細(xì)胞胞漿中，胞核紫蘭色染色，通常核大深染。TSLP 陽(yáng)性的細(xì)胞均為腫胞，間質(zhì)的幾乎沒(méi)有著色，說(shuō)明非特異性染色得到較好控制。結(jié)果提示，可能由腫瘤細(xì)胞直接合成的，并通過(guò)分泌發(fā)揮作用。

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本文編號(hào)：2721272