【摘要】：子宮頸癌(Cervical Cancer,CC)是世界范圍內常見的婦科惡性腫瘤之一,高發(fā)年齡為50-55歲。近年來,隨著宮頸癌篩查的普及,宮頸癌得以早期發(fā)現(xiàn)和治療,其發(fā)病率和死亡率明顯下降。相關文獻報道:2012年全球宮頸癌發(fā)病52.8萬人,死亡26.6萬人,在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均排在第四位~([1])。2013年我國宮頸癌發(fā)病10.07萬人,死亡2.64萬人,發(fā)病率和死亡率呈年輕化和逐漸上升的趨勢~([2])。臨床上對于宮頸癌患者的治療,常常在綜合考慮患者臨床分期、生育需求、年齡及醫(yī)療水平后制定適當?shù)膫�體化治療方案。中晚期宮頸癌患者的首選治療方案是放化療,但是由于宮頸病變位置特殊且易向周圍組織浸潤,因而復發(fā)率及轉移率較高,預后不好,患者5年生存率較低~([3])。有研究報道:中晚期宮頸癌患者5年生存率約為55.33%至68.81%~([4]);早期宮頸癌患者以手術治療為主,放化療為輔,預后較好,但也有部分患者病情進展快,預后差,有文獻報道:35歲以下宮頸癌患者的臨床病理特點為臨床分期晚且惡性程度高,影響因素較多,預后較差~([5])。目前可用來評估早期宮頸癌病變進展及預測早期宮頸癌患者預后的分子標記物很少。因此,努力尋找一種預測早期宮頸癌患者預后的分子標記物,成了婦科腫瘤學者的孜孜追求。細胞角蛋白(Cytokeratins,CK)屬于細胞骨架的一種中間絲蛋白,常指位于上皮組織細胞質內的角蛋白。目前人類共發(fā)現(xiàn)有54種基因型,但研究較多的是較早發(fā)現(xiàn)的20多種,細胞角蛋白在不同器官或組織的上皮細胞以及細胞分化的不同階段表達不同~([6]),可以為上皮細胞和組織提供支架從而維持細胞和組織結構的完整性,同時在上皮細胞惡性轉化、各種應激反應、凋亡耐受中發(fā)揮著重要作用~([7])。細胞角蛋白在腫瘤組織中的表達具有特異性,有相關文獻報道:角蛋白在癌癥中的異常表達常與AKT/mTOR有關,如:當浸潤性腫瘤發(fā)生時,AKT/mTOR通路被激活,進而調控上皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展。當AKT2過表達時,細胞角蛋白18的表達水平上升;當AKT1過表達時,細胞角蛋白8/18的表達水平上升~([8])。我們可以通過免疫組化法檢測正常組織和病變組織中角蛋白的表達情況,當細胞角蛋白碎片溶解時我們可以在血液中檢測到細胞角蛋白溶解的片段,某些腫瘤組織中角蛋白的過表達可能對腫瘤患者提供診斷和預后的價值~([9]),如:CK17在口腔鱗狀細胞癌中高表達且和患者預后顯著相關~([10]);直腸癌患者淋巴結中CK20的表達情況與直腸癌患者預后顯著相關~([11]);CK18及CK19的表達水平與前列腺癌患者病情的嚴重程度呈負相關,對前列腺癌患者預后有指導意義~([12]);CK5/6在乳腺癌組織中高表達是乳腺癌患者預后的不良因素~([13]);在宮頸癌中,CK10在正常宮頸組織中高表達,在癌組織中不表達或者低表達,且CK10的表達水平可能與癌組織分化情況呈正相關,癌組織分化越高,CK10陽性表達率越高;CK17在正常組織中不表達但在癌組織中高表達~([8]);但國內外尚無CK17和CK10在預測早期宮頸癌患者預后方面的文章。目的1、研究CK10和CK17在正常宮頸組織(Normal cervical tissue,NC)、宮頸鱗狀上皮內病變(cervical squamous intraepithelial lesion,SIL)、早期宮頸癌中的表達情況,探索CK10和CK17與宮頸病變嚴重程度的相關性;2、探討CK10及CK17與早期宮頸癌患者預后的相關性。材料與方法1.臨床資料收集2013.01至2013.12在鄭州大學第三附屬醫(yī)院行手術切除宮頸組織的患者共計240例,其中正常宮頸組織60例,取材于因子宮肌瘤(uterine myoma,fibroid)行子宮全切術且病理確認宮頸無病變患者;宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)60例,包括低級別鱗狀上皮內病變(Low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)30例、高級別鱗狀上皮內病變(High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)30例,取材于因新柏氏液基細胞學檢測(Thinprep cytologic test,TCT)異常及人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染行宮頸活檢且術后經病理確認的患者;早期宮頸癌(IA-IIA1期)患者120例,納入標準:所有患者均為初發(fā)病例,符合宮頸癌臨床診斷標準、手術前未行任何放療、化療且最終行根治手術治療。2.試驗方法采用免疫組化法(immunohistochemistry,IHC)檢測正常宮頸組織、LSIL、HSIL及早期宮頸癌中CK10及CK17的陽性表達率,分析其與宮頸病變嚴重程度的相關性,探討其與早期宮頸癌患者臨床病理特點的關系及其預測早期宮頸癌預后的價值。3.統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析數(shù)據(jù),定性資料比較采用x~2檢驗,與宮頸病變嚴重程度的相關性采用Spearman等級相關分析,以α=0.05為檢驗水準,P0.05有統(tǒng)計學意義,Kaplan-Meier生存曲線法、單因素分析、Cox比例風險回歸模型分析CK10和CK17對早期宮頸癌患者預后的影響。結果1.CK10和CK17的表達情況CK10在正常宮頸組織、SIL、宮頸癌中的陽性表達率分別為:80.00%、50.00%、21.67%,三組相比差異顯著(x~2=56.878,P0.001)。三組間兩兩相比:正常組陽性率高于SIL組,x~2=11.868,P=0.001;SIL組高于宮頸癌組,x~2=14.983,P0.001;正常組高于宮頸癌組,x~2=56.221,P0.001。SIL組內比較:CK10在LSIL和HSIL中的陽性表達率分別為:66.67%、33.33%,x~2=6.667,P=0.01,差異均具有統(tǒng)計學意義。CK10的陽性率和宮頸病變嚴重程度呈負相關關系(r=-0.484,P0.001)。CK17在正常宮頸組織、SIL、宮頸癌中的陽性表達率分別為:0%、46.67%、80.00%,三組相比差異顯著(x~2=103.315,P0.001)。三組間兩兩比較:SIL組陽性率高于正常組,x~2=36.522,P0.001;宮頸癌組高于SIL組,x~2=20.737,P0.001;宮頸癌組高于正常組,x~2=102.857,P0.001。SIL組內比較,CK17在LSIL和HSIL中的陽性率分別為:30.00%、63.33%,x~2=6.696,P=0.01,差異均具有統(tǒng)計學意義。CK17的陽性率和宮頸病變嚴重程度呈正相關關系(r=0.645,P0.001)。2.CK10、CK17與早期宮頸癌患者臨床病理特點的關系CK10的表達與患者FIGO分期、是否有淋巴結轉移、病理分型無關,與組織分化程度有關(x~2=5.303,P=0.021)。CK17的表達與患者FIGO分期、是否有淋巴結轉移、病理分型、組織分化無關,均P0.05。3.預后方面Kaplan-Meier生存分析顯示:120例早期宮頸癌手術治療患者的1年、3年、5年生存率分別為:100%、96.70%、93.30%;CK10陰性組和陽性組5年生存率分別為91.50%和100%,P0.05;CK17陰性組和陽性組5年生存率分別為100%和91.70%,P0.05,差異均不具有統(tǒng)計學意義。單因素分析顯示CK10及CK17的表達和預后無關,均P0.05。根據(jù)CK17和CK10的表達情況將患者分為四組,CK17陽性CK10陰性組患者1年、3年、5年生存率分別為:100%、94.90%、89.70%,余CK17陽性CK10陽性組、CK17陰性CK10陽性組、CK17陰性CK10陰性組5年生存率分別為:100%、100%、100%(x~2=4.518,P=0.211),差異無統(tǒng)計學意義。CK10陰性組和陽性組5年生存率分別為91.50%和100%,P0.05;CK17陰性組和陽性組5年生存率分別為100%和91.70%,P0.05,統(tǒng)計學分析提示差異不具有統(tǒng)計學意義,由于百分比差異顯著,建立Cox回歸分析模型:CK10和CK17至少有一個可以影響患者生存狀態(tài)(x~2=6.832,P=0.033),且隨時間推移,CK10陰性患者死亡風險明顯高于CK10陽性患者,CK17陽性患者死亡風險明顯高于CK17陰性,但是CK10和CK17不是影響早期宮頸癌患者預后的獨立危險因素。結論1.CK10在正常宮頸組織中高表達,其表達率隨宮頸病變嚴重程度的升高呈下降趨勢,CK10表達缺失很可能是表皮細胞向惡性轉化的一個標志;CK10和宮頸癌組織的分化程度呈正相關關系。2.CK17在正常宮頸組織中不表達,其表達率隨宮頸病變嚴重程度的升高呈上升趨勢,CK17很可能成為一種預測宮頸病變發(fā)展趨勢或宮頸病變向惡性轉變的特異性標志物,即CK17陽性的宮頸病變將來很有可能進一步發(fā)展,相反CK17陰性的宮頸病變將來進一步發(fā)展的可能性很小。3.CK10和CK17不是影響早期宮頸癌患者預后的獨立危險因素,CK10陰性患者死亡風險高于CK10陽性患者,CK17陽性患者死亡風險高于CK17陰性患者。
【圖文】：

A:CK10 B:CK17 1:正常宮頸組織 2:LSIL 3:HSIL 4:鱗癌 5:腺癌 3.1 正常宮頸組織、LSIL、HSIL、鱗癌、腺癌中 CK10 和 CK17 的表達（SP,×10 CK10、CK17 與早期宮頸癌患者臨床病理特點之間的關系120 例宮頸癌患者中，F(xiàn)IGO 分期 I 期 93 例，II 期 27 例，CK10 在 I 期的陽性表達率分別為：21.50%和 22.20%，差異不具有統(tǒng)計學意義（x2=0.05）；CK17 在 I 期和 II 期中的陽性表達率分別為：77.40%和 88.90%，有統(tǒng)計學意義（x2=1.720，P>0.05）。宮頸鱗癌 90 例，腺癌 24 例，腺，CK10 在宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌中的陽性表達率分別為 24.40%、8.，差異不具有統(tǒng)計學意義（x2=3.404，，P>0.05，“*”例數(shù)小于 10 不計算；CK17 在宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌中的陽性表達率分別為 80.00%、83.，差異不具有統(tǒng)計學意義（x2=0.833，P>0.05，“*”例數(shù)小于 10 不計算。宮頸癌組織低分化 30 例，中-高分化 90 例，CK10 在宮頸低分化和中的陽性表達率為 6.70%和 26.70%，兩組差異顯著，差異具有統(tǒng)計學

K10 陰性組和陽性組 5 年生存率分別為 91.50%和 100%，P>0.05和陽性組 5 年生存率分別為 100%和 91.70%，P>0.05，統(tǒng)計學分析有統(tǒng)計學意義，但是由于百分比差異顯著，建立 Cox 回歸分析模型17 至少有一個可以影響患者生存狀態(tài)（x2=6.832，P=0.033），且隨K10 陰性患者死亡風險明顯高于 CK10 陽性患者，CK17 陽性患者顯高于 CK17 陰性，但 CK10 和 CK17 不是影響早期宮頸癌患者預因素。表 3.3 預后情況例數(shù) 陽性率% 1/3/5 年生存率 x2P陰性 94 78.33 100/95.70/91.50陽性 26 21.67 100/100/100 2.303 0.1陰性 24 20.00 100/100/100陽性 96 80.00 100/95.80/91.70 2.080 0.1
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R737.33

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本文編號：2702643